Αξιολόγηση με ΗLA της ανοσολογικής παρέμβασης σε ασθενείς με κακοήθη αιματολογικά ή δερματολογικά νοσήματα

Abstract

Interferon is approved for adjuvant treatment of patients with stage IIB/III melanoma since 1996. Acceptance has been limited due to toxicity and lack of survival benefit. The identification of predictive markers that would permit selection of patients would be beneficial. Specific HLA class I and II antigens have previously shown an association with response to therapy or overall survival of patients with metastatic melanoma. Experimental design: 284 melanoma patients and 246 healthy controls were molecularly typed for HLA class I and II. Specific allele frequencies were compared between the healthy and patient populations, as well as presence or absence of these in relation to recurrence. Alleles related to autoimmune disease were also investigated. Results: No significant differences were found between the distributions of HLA genotype in the melanoma population compared with healthy controls. Correlations between non-recurrence and the presence of HLA Cw*06 allele were noted (p-values 0.05). The median relapse-free survival of the Cw*06 positive cohort was 100.3 months versus 35.7 months in the Cw*06 negative cohort (p-value 0.020). The median overall survival for the Cw*06 positive cohort has not reached yet versus 76.53 months in the Cw*06 negative cohort (p-value 0.017). HLA-Cw*06 was present in 29.79% of patients in the autoimmunity group and 15.38% of patients in the non-autoimmunity group (p=0.049). Conclusion: HLA genotype does not influence the likelihood of a favourable outcome of interferon adjuvant therapy with the exception of HLA-Cw*06, an allele correlated with psoriasis . HLA-Cw*06 positive patients have a better relapse free and overall survival

Η επικουρική ανοσοθεραπεία με υψηλές δόσεις ιντερφερόνης για μελάνωμα σταδίου IIΒ, ΙΙC και III έχει εγκριθεί από το 1996. Είναι όμως περιορισμένης αποδοχής λόγω της τοξικότητας, του κόστους και λόγω του γεγονότος ότι το όφελος περιορίζεται σε ένα 20 με 30% των ασθενών. Κατά συνέπεια θα ήταν χρήσιμο να κατανοήσουμε καλύτερα τους μηχανισμούς δράσης της ιντερφερόνης άλφα-2b και να αναγνωρίσουμε προγνωστικούς δείκτες που θα μας επιτρέψουν να ξεχωρίσουμε τους ασθενείς που είναι πιθανότερο να ωφεληθούν Η ορολογική ταυτοποίηση τόσο της αντιγονικής έκφρασης της κλάσης Ι HLA, όσο και της κλάσης ΙΙ HLA, έχει δείξει στο παρελθόν συσχέτιση μεταξύ αντιγονικών εκφράσεων συγκεκριμένων HLA με κλινική ανταπόκριση και επιβίωση. Μεθοδολογία και ασθενείς Κατά την ολοκλήρωση της μελέτης, διακόσιοι ογδόντα τέσσερις (284) ασθενείς με μελάνωμα σταδίου ΙΙΒ, ΙΙC και ΙΙΙ και 246 υγιείς μάρτυρες είχαν περιληφθεί. Περιφερικό αίμα ελήφθη πριν από την έναρξη της ανοσοθεραπείας με επικουρική ιντερφερόνη. DNA χρησιμοποιήθηκε για τον προσδιορισμό των HLA-A, HLA-B, HLA-Cw, HLA-DRB1 καθώς και HLA-DQB1 γονοτύπων. Η παρουσία των αλληλίων της κλάσης ΙΙ HLA προσδιορίστηκε με την αλληλουχία της αντίδρασης αλυσιδωτής πολυμεράσης (PCR) της ειδικής ολιγο-νουκλεοτιδικής μοριακής ταυτοποίησης. Το θεραπευτικό σχήμα που χρησιμοποιήθηκε αποτελεί μια τροποποίηση του σχήματος Ε1684 από τη μελέτη της ECOG του 1996. Οι ασθενείς της ομάδας Α, έλαβαν IFN-α2b (15 MIU/m2/ημέρα ενδοφλέβια για 5 ημέρες την εβδομάδα επί 4 εβδομάδες) και στη συνέχεια ετέθησαν σε παρακολούθηση. Οι ασθενείς της ομάδας Β έλαβαν την ίδια δόση εφόδου για 4 εβδομάδες και στη συνέχεια έλαβαν υποδόρια θεραπεία (10 MIU/ ημέρα, τρεις φορές την εβδομάδα) για επιπλέον 48 εβδομάδες. Ο πρωταρχικός τελικός στόχος της μελέτης ήταν η επιβίωση δίχως υποτροπή και η συνολική επιβίωση της κάθε θεραπευτικής ομάδας. Παράλληλα, αναζητήσαμε την παρουσία συγκεκριμένων αλληλίων που εμφανίζονται σε αυτοάνοσα νοσήματα στους ασθενείς με υψηλού κινδύνου μελάνωμα. Αποτελέσματα Κατά τη σύγκριση του πληθυσμού των ασθενών με μελάνωμα με τους υγιείς μάρτυρες, δεν διαπιστώθηκε σημαντική διαφορά στην κατανομή των HLA φαινοτύπων. Παρόλα αυτά, παρατηρηθήκαν συσχετίσεις μεταξύ της απουσίας υποτροπής της νόσου και της έκφρασης του HLA Cw*06 (p-values 0.05). Η μέση επιβίωση δίχως υποτροπή στους θετικούς για το Cw*06 ασθενείς ήταν 100.3 μήνες (εύρος 2.66-100.31; 95% CI 62.7-137.9) έναντι 35.7 μήνες των αρνητικών για το Cw*06 ασθενών (εύρος 1.09-115,2; 95% CI 18.3-53.1), τιμή p 0.020. Η ολοκλήρωση της καταγραφής της μέσης συνολικής επιβίωσης των θετικών για το Cw*06 ασθενών δεν έχει ακόμα συμπληρωθεί (εύρος 9.80-84.3; 95% CI μη αξιολογήσιμο) έναντι της μέσης συνολικής επιβίωσης των 76.53 μηνών που διαπιστώθηκε στους αρνητικούς για το Cw*06 ασθενείς (εύρος 2.33-85.93; 95% CI 60.7-92.4) με p=0.017. Τέλος, διαπιστώθηκε η έκφραση του HLA-Cw*06 στο 29.79% των ασθενών με αυτοάνοσα νοσήματα και στο 15.38% των ασθενών δίχως αυτοάνοσες εκδηλώσεις (p=0.49). Επικρίσεις Ο φαινότυπος των HLA δε φαίνεται να επηρεάζει την πιθανότητα μια ευνοϊκής έκβασης κατά την επικουρική θεραπεία με ιντερφερόνη α2b στους ασθενείς με μελάνωμα που περιελήφθησαν στη μελέτη, με εξαίρεση το αλλήλιο HLA Cw*06, το οποίο έχει δειχθεί ότι συσχετίζεται και με ψωρίαση. Συμπερασματικά οι ασθενείς με θετικό αλλήλιο HLA-Cw*06 έχουν καλύτερη επιβίωση χωρίς υποτροπή και καλύτερη συνολική επιβίωση.