Cardiovascular risk factors, thromboembolic outcomes and mortality of hospitalized COVID-19 patients in the 90-day post-discharge period

Abstract

Objectives: Thromboembolic events, including venous thromboembolism (VTE) and arterial thromboembolism (ATE), and mortality from subclinical thrombotic events occur frequently in coronavirus disease 2019 (COVID-19) inpatients. The risk and associated risk factors of post-discharge thromboembolism and death in hospitalized COVID-19 patients remain unclear. The aim of this study was to fill the current knowledge gap in post-discharge rates of VTE, ATE, all-cause mortality (ACM), and major complications in hospitalized patients with COVID-19. To this aim, we created a multicenter, prospective registry named CORE-19. Our second aim was to assess clinical and laboratory risk factors, as well as relevant medications, including anticoagulants, to predict risk of thromboembolic disease or death in the post-discharge period. Methods: Our prospective registry included consecutive patients with COVID-19 hospitalized within our multihospital system from 1 March to 31 May 2020. We captured demographics, comorbidities, laboratory parameters, medications, post-discharge thromboprophylaxis, and 90-day outcomes. Data from electronic health records, health informatics exchange, radiology database, and telephonic follow-up were merged. Primary outcome was a composite of adjudicated VTE, ATE, and all-cause mortality (ACM). Principal safety outcome was major bleeding (MB). Further, we investigated the post-discharge rates and associated risk factors of ATE, VTE, and ACM in a high-risk subpopulation of hospitalized COVID-19 patients with coronary artery disease (CAD),carotid artery stenosis (CAS), peripheral arterial disease (PAD), or ischemic stroke. Results: Among 4906 patients (53.7% male), mean age was 61.7 years. Comorbidities included hypertension (38.6%), diabetes (25.1%), obesity (18.9%), and cancer history (13.1%). Post-discharge thromboprophylaxis was prescribed in 13.2%. VTE rate was 1.55%; ATE, 1.71%; ΑCM, 4.83%; and major bleeding, 1.73%. Composite primary outcome rate was 7.13% and was significantly associated with advanced age (odds ratio [OR], 3.66; 95% confidence interval [CI]: 2.84-4.71), prior VTE (OR: 2.99; 95% CI: 2.00-4.47), intensive care unit (ICU) stay (OR: 2.22; 95% CI: 1.78-2.93), chronic kidney disease (CKD; OR: 2.10; 95% CI: 1.47-3.00), peripheral arterial disease (OR: 2.04; 95% CI: 1.10-3.80), carotid occlusive disease (OR: 2.02; 95% CI: 1.30-3.14), IMPROVE-DD VTE score ≥4 (OR: 1.51; 95% CI: 1.06-2.14), and coronary artery disease (OR: 1.50; 95% CI: 1.04-2.17). Post-discharge anticoagulation was significantly associated with reduction of the primary outcome (OR: 0.54; 95% CI: 0.47-0.81). In the high-risk subpopulation of 608 patients ATE rate was 27.3% (10.2% myocardial infarction, 10.1% ischemic stroke, 13.2% systemic embolism, 12.7% major adverse limb event); VTE rate was 6.9% (4.1% deep vein thrombosis, 3.6% pulmonary embolism); ACM rate was 9.5%; and the composite of ATE, VTE, or ACM 35.2% (214/608). Multivariate analysis showed significant association between this composite endpoint and age > 75 years (OR: 1.90, 95% CI: 1.22-2.94), PAD (OR: 3.23, 95% CI: 1.80-5.81), CAS (OR: 1.74, 95% CI: 1.11-2.75), congestive heart failure (CHF) (OR: 1.84, 95% CI: 1.02-3.35), previous VTE (OR: 3.08, 95% CI: 1.75-5.42), and ICU stay (OR: 2.93, 95% CI: 1.81-4.75).Conclusions: COVID-19 inpatients remain at high risk of VTE, ATE, and ACM through 90 days after discharge. Independent predictors of post-discharge major thromboembolic events and death include advanced age >75 years, cardiovascular risk factors (personal history of VTE, coronary artery disease, carotid occlusive disease, and peripheral arterial disease), CKD, IMPROVE-DD VTE score ≥4, and ICU stay. Discharge anticoagulants, mostly prophylactic doses, were associated with 46% decrease in the composite endpoint of major thromboembolism or ACM. High-risk COVID-19 inpatients with cardiovascular disease experience even higher rates of ATE, VTE, or ACM through 90 days post-discharge and associated independent risk factors include age > 75 years, PAD, CAS, CHF, previous VTE, and ICU admission. The identification of high-risk hospitalized COVID-19 patients, including those with established cardiovascular disease, may provide additional targets and prognostic indicators for the prevention of major thromboembolism and mortality after hospital discharge. Randomized controlled trials are needed to explore the role of antithrombotic agents, especially anticoagulant and add-on antiplatelet therapy, in the immediate post-discharge period.

Σκοπός: Τα θρομβοεμβολικά συμβάντα, συμπεριλαμβανομένης της φλεβικής θρομβοεμβολής και της αρτηριακής θρομβοεμβολής, καθώς και ο θάνατος από υποκλινικά θρομβωτικά συμβάντα εμφανίζονται συχνά σε νοσηλευόμενους ασθενείς με τη νόσο του κορωνοϊού 2019 (COVID-19). Ο κίνδυνος και οι σχετιζόμενοι παράγοντες κινδύνου θρομβοεμβολής και θνητότητας σε νοσηλευθέντες ασθενείς με COVID-19 μετά την έξοδο από το νοσοκομείο παραμένουν αδιευκρίνιστοι. Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν να καλύφθεί το κενό γνώσης σχετικά με τη συχνότητα φλεβικής θρομβοεμβολής, αρτηριακής θρομβοεμβολής, θνητότητας και μείζονων επιπλοκών μετά την έξοδο από το νοσοκομείο σε νοσηλευόμενους ασθενείς με COVID-19. Για το σκοπό αυτό δημιουργήσαμε μια πολυκεντρική, προοπτική βάση δεδομένων καταγραφής (CORE-19). Δευτερεύοντες στόχοι ήταν η εκτίμηση κλινικών και εργαστηριακών παραγόντων κινδύνου, καθώς και σχετικών φαρμάκων, περιλαμβανομένων των αντιπηκτικών, για την πρόβλεψη του κινδύνου θρομβοεμβολικής νόσου ή θανάτου μετά την έξοδο από το νοσοκομείο. Μεθοδολογία: Η προοπτική βάση καταγραφής δεδομένων περιέλαβε διαδοχικούς ασθενείς με COVID-19 που νοσηλεύτηκαν στο πολυνοσοκομειακό σύστημα υγείας από την 1η Μαρτίου έως τις 31 Μαΐου 2020. Καταγράψαμε τα δημογραφικά στοιχεία, τις συννοσυρότητες, τις εργαστηριακές παραμέτρους, τους φαρμακευτικούς παράγοντες, τη θρομβοπροφύλαξη και τα συμβάντα στις 90 ημέρες μετά την έξοδο από το νοσοκομείο. Στη βάση καταγραφής συνδυάστηκαν τα δεδομένα από τους ηλεκτρονικούς φακέλους, τα συστήματα ανταλλαγής υγειονομικών πληροφοριών, βάσεις δεδομένων ακτινολογίας και δεδομένα που συλλέχθηκαν κατόπιν τηλεφωνικής επικοινωνίας. Το κύριο αποτέλεσμα έκβασης περιλάμβανε το συνδυασμό φλεβικής θρομβοεμβολής, αρτηριακής θρομβοεμβολής, και θνητότητας από οποιαδήποτε αιτία. Κύρια έκβαση-δείκτης ασφάλειας της θεραπείας ήταν η μείζων αιμορραγία. Επιπλέον, διερευνήθηκε η συχνότητα και οι σχετιζόμενοι παράγοντες κινδύνου αρτηριακής θρομβοεμβολής, φλεβικής θρομβοεμβολής, και θνητότητας από οποιαδήποτε αιτία σε έναν υψηλού κινδύνου υποπληθυσμό νοσηλευμένων ασθενών με COVID-19 και στεφανιαία νόσο, στένωση καρωτίδων, περιφερειακή αρτηριακή νόσο, ή ιστορικό ισχαιμικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου. Αποτελέσματα: Από τους 4.906 ασθενείς (53,7% άνδρες), η μέση ηλικία ήταν 61,7 έτη. Οι συννοσυρότητες περιλάμβαναν υπέρταση (38,6%), σακχαρώδη διαβήτη (25,1%), παχυσαρκία (18,9%) και ιστορικό καρκίνου (13,1%). Θρομβοπροφύλαξη μετά την έξοδο από το νοσοκομείο χορηγήθηκε στο 13,2% του πληθυσμού. Η συχνότητα φλεβικής θρομβοεμβολής ήταν 1,55%, αρτηριακής θρομβοεμβολής 1,71%, θνητότητας από οποιαδήποτε αιτία 4,83%, και μείζονος αιμορραγίας 1,73%. Η συχνότητα του κύριου αποτελέσματος έκβασης ήταν 7,13% και σχετιζόταν σημαντικά με την προχωρημένη ηλικία (Λόγος πιθανοτήτων [OR]: 3,66; 95% διάστημα εμπιστοσύνης [CI]: 2,84-4,71), προηγούμενη φλεβική θρομβοεμβολή (OR: 2,99; 95% CI: 2,00-4,47), εισαγωγή στη μονάδα εντατικής θεραπείας (OR: 2,22; 95% CI: 1,78-2,93), χρόνια νεφρική νόσο (OR: 2,10; 95% CI: 1,47-3,00), περιφερειακή αρτηριακή νόσο (OR: 2,04; 95% CI: 1,10-3,80), καρωτιδική στένωση (OR: 2,02; 95% CI: 1,30-3,14), βαθμολογία στην κλίμακα IMPROVE-DD VTE ίση ή μεγαλύτερη του 4 (OR: 1,51; 95% CI: 1,06-2,14) και στεφανιαία νόσο (OR: 1,50; 95% CI: 1,04-2,17). Η αντιπηκτική αγωγή μετά την έξοδο από το νοσοκομείο σχετιζόταν σημαντικά με μείωση του κύριου αποτελέσματος έκβασης (OR: 0,54; 95% CI: 0,47-0,81). Στην υποομάδα υψηλού κινδύνου των 608 ασθενών, η συχνότητα αρτηριακής θρομβοεμβολής ήταν 27,3% (10,2% έμφραγμα μυοκαρδίου, 10,1% ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο, 13,2% συστηματική (περιφερική) εμβολή, 12,7% μείζον ισχαιμικό επεισόδιο του άκρου), η συχνότητα φλεβικής θρομβοεμβολής ήταν 6,9% (4,1% εν τω βάθει φλεβοθρόμβωση, 3,6% πνευμονική εμβολή), η θνητότητα από οποιαδήποτε αιτία ήταν 9,5%, και η συχνότητα του συνδυαστικού αποτελέσματος αρτηριακής θρομβοεμβολής, φλεβικής θρομβοεμβολής, και θνητότητας από οποιαδήποτε αιτία ήταν 35,2% (214/608). Η πολυπαραγοντική ανάλυση έδειξε σημαντική συσχέτιση μεταξύ του κύριου συνδυαστικού αποτελέσματος έκβασης και ηλικίας άνω των 75 ετών (OR: 1,90, 95% CI:1,22-2,94), περιφερειακής αρτηριακής νόσου (OR: 3,23, 95% CI: 1,80-5,81), καρωτιδικής στένωσης (OR: 1,74, 95% CI: 1,11-2,75), καρδιακής ανεπάρκειας (OR: 1,84, 95% CI: 1,02-3,35), προηγούμενης φλεβικής θρομβοεμβολής (OR: 3,08, 95% CI: 1,75-5,42) και εισαγωγής στη μονάδα εντατικής θεραπείας (OR: 2,93, 95% CI: 1,81-4,75).Συμπεράσματα: Οι νοσηλευθέντες ασθενείς με COVID-19 βρίσκονται σε υψηλό κίνδυνο για φλεβική θρομβοεμβολή, αρτηριακή θρομβοεμβολή, και θνητότητα έως και 90 ημέρες μετά την έξοδο από το νοσοκομείο. Ανεξάρτητοι προγνωστικοί παράγοντες των μείζονων θρομβοεμβολικών συμβάντων και της θνητότητας μετά την έξοδο από το νοσοκομείο περιλαμβάνουν την προχωρημένη ηλικία, καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου (ιστορικό φλεβικής θρομβοεμβολής, στεφανιαία νόσος, καρωτιδική στένωση και περιφερειακή αρτηριακή νόσος), χρόνια νεφρική νόσο, βαθμολογία στην κλίμακα IMPROVE-DD VTE ≥4 και εισαγωγή στη μονάδα εντατικής θεραπείας. Τα αντιπηκτικά φάρμακα που χορηγούνται μετά την έξοδο από το νοσοκομείο, κυρίως σε προφυλακτικές δόσεις, συσχετίστηκαν με μείωση του συνδυασμού μείζονος θρομβοεμβολής και θανάτου. Οι νοσηλευθέντες ασθενείς με COVID-19 και συνυπάρχουσα καρδιαγγειακή νόσο παρουσιάζουν ακόμη υψηλότερη συχνότητα αρτηριακής θρομβοεμβολής, φλεβικής θρομβοεμβολής και θανάτου έως και 90 ημέρες μετά την έξοδο από το νοσοκομείο και οι σχετιζόμενοι ανεξάρτητοι παράγοντες κινδύνου περιλαμβάνουν την προχωρημένη ηλικία (άνω των 75 ετών), περιφερειακή αρτηριακή νόσο, αποφρακτική νόσο καρωτίδων, καρδιακή ανεπάρκεια, ιστορικό φλεβικής θρομβοεμβολής και εισαγωγή στη μονάδα εντατικής θεραπείας. Η αναγνώριση ασθενών COVID-19 υψηλού κινδύνου, συμπεριλαμβανομένων αυτών με συνυπάρχουσα καρδιαγγειακή νόσο, μπορεί να υποδείξει επιπλέον στόχους και προγνωστικούς δείκτες για την πρόληψη της μείζονος θρομβοεμβολής και θνητότητας μετά την έξοδο από το νοσοκομείο. Τυχαιοποιημένες μελέτες χρειάζονται για να εξεταστεί ο ρόλος των αντιθρομβωτικών παραγόντων, ειδικά των αντιπηκτικών και της προσθήκης αντιαιμοπεταλιακής αγωγής στην άμεση περίοδο μετά την έξοδο από το νοσοκομείο.