Μελέτη της επίδρασης νευροενδοκρινικών και ψυχοανοσολογικών παραμέτρων σε κρίσιμα στάδια θεραπευτικής αντιμετώπισης του μείζονος καταθλιπτικού επεισοδίου

Abstract

There is a body of evidence implicating inflammatory mediators to the pathophysiology of MajorDepression Disorder (MDD). Inflammatory cytokines have been shown to interact withneurotransmitters’ metabolism, neuroendocrine function and neural plasticity.The aim of this study was the investigation of the interaction of immune mediators with the metabolismof tryptophan, the neural plasticity and the endocrine function as well as their changes relevant toantidepressive treatment in MDD patients. We assessed inflammatory cytokines IFN-γ, TNF-α, PGE2,anti-inflammatory IL-4, the rate-limiting enzyme of tryptophan metabolism 2,3-dioxygenase ofindoleamine (IDO), serotonin, 5-hydroxy-indoloacetic acid (5-HIAA) and brain-derived neurotrophicfactor (BDNF) by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). Moreover, C-reactive protein (CRP)was determined using high sensitive immunonephelometry. Cortisol and prolactin were determinedusing luminescence technique. Forty female patients suffering from MDD and forty controls (age, sexand body mass index matched) participated. The study was carried out in the Women’s Inpatients Unitof Eginition Hospital. On admission and before discharging from hospital patients were rated on theHamilton Scale and blood samples were collected. 20 of the patients underwent a six weekpharmacological antidepressant treatment, although the other 20 underwent a series of 8-12 ECTsessions. All patients had successfully remitted.Our findings showed that inflammatory mediator and IDO were significantly higher in patients,compared to controls and were strongly positive correlated. Cortisol and prolactin concentrations werealso elevated in patients. Serotonin and BDNF levels were significantly lower than the controlsrespectively and they both showed strong negative correlation with IDO. Post- treatment IDO and TNF-α levels decreased significantly, while IFN-γ, PGE2, CRP and IL-4 did not change. CRP concentrationswere reduced significantly in pharmacotherapy group only. Post-treatment Cortisol and prolactin levelswere also decreased after treatment. Furthermore, serotonin and BDNF levels showed an increase,though not significant.Our findings support the hypothesis that in MDD inflammatory mediators affect tryptophan metabolism,through induction of IDO production, resulting in reduced serotonin production. The induced IDOproduction that leads tryptophan metabolism to overproduction of neurodegenerative metabolites couldcontribute to the reduction of neurotrophic support and probably to the reduced BDNF production,along with the increased pre-treatment cortisol levels of patients. The marked higher levels of IDO inMDD and the co-variation of IDO changes with patients’ clinical improvement, under successfulantidepressive treatment suggests that IDO plays an important role in the pathophysiology of MDD andthat effective antidepressive therapy of various modalities reduces IDO production. Finally, theassessment of IDO serum concentrations by ELISA, a novel approach in measuring IDO in MDDpatients under treatment, might be a useful peripheral marker in MDD.

Υπάρχει πλέον έντονο ερευνητικό ενδιαφέρον σχετικά με τη συμβολή του ανοσιακού συστήματος στηνπαθοφυσιολογία της μείζονος κατάθλιψης. Οι ανοσιακοί διαμεσολαβητές αλληλεπιδρούν με τονμεταβολισμό των νευροδιαβιβαστών, τη νευροενδοκρινική λειτουργία καθώς και τη νευρωνικήπλαστικότητα.Σκοπός της διατριβής ήταν η διερεύνηση της αλληλεπίδρασης των ανοσιακών παραμέτρων με τομεταβολισμό της τρυπτοφάνης, τη νευρωνική και την ενδοκρινική λειτουργία καθώς και των μεταβολώντων παραμέτρων αυτών σε σχέση με την αντικαταθλιπτική θεραπεία. Συγκεκριμένα, προσδιορίσθηκανστον ορό ασθενών με μείζονα κατάθλιψη πριν και μετά από αντικαταθλιπτική θεραπεία και υγιώνμαρτύρων οι κυτοκίνες IFN-γ, TNF-α,PGE2, IL-4, το ρυθμο-ρυθμιστικό ένζυμο του μεταβολισμού τηςτρυπτοφάνης 2,3 διοξυγενάση της ινδολαμίνης (IDO), η σεροτονίνη, ο μεταβολίτης της 5-υδροξυ-ινδολοακετικό οξύ (5-HIAA) και ο νευροτροφικός παράγοντας BDNF με την ανοσοενζυμική μέθοδοELISA και η C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP) με ανοσονεφελομετρία. Παράλληλα, μετρήθηκαν ηκορτιζόλη και η προλακτίνη με χημειοφωταύγεια. Συμμετείχαν 40 γυναίκες με Μείζονα Κατάθλιψη, πουνοσηλεύτηκαν στο Αιγινήτειο Νοσοκομείο και 40 μάρτυρες ανάλογου φύλου,ηλικίας, δείκτη μάζαςσώματος και εμμηνοπαυσιακής φάσης. Οι 20 ασθενείς ακολούθησαν αντικαταθλιπτική φαρμακευτικήαγωγή, ενώ οι άλλες 20 υπεβλήθησαν σε συνεδρίες ηλεκτροσπασμοθεραπείας. Όλες οι ασθενείς είχανεπιτυχή αντικαταθλιπτική θεραπεία (πτώση κλίμακας Hamilton≥50%).Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι οι συγκεντρώσεις των φλεγμονωδών διαμεσολαβητών, της κορτιζόλης,της προλακτίνης όπως και του IDO ήταν σημαντικά υψηλότερες στις ασθενείς σε σχέση με τιςαντίστοιχες των μαρτύρων και εμφάνισαν ισχυρή θετική συσχέτιση μεταξύ τους. Τα επίπεδα τηςσεροτονίνης και του BDNF ήταν σημαντικά μειωμένα στις ασθενείς και παρουσίασαν αρνητικήσυσχέτιση με το IDO. Μετά τη θεραπεία στο σύνολο των ασθενών ο TNF-α και το IDO μειώθηκανσημαντικά, ενώ η IFN-γ, η PGE2, η CRP και η IL-4 δεν εμφάνισαν σημαντική μεταβολή. H CRPμειώθηκε σημαντικά μόνο στην ομάδα που έλαβε φαρμακευτική αγωγή. Τόσο η κορτιζόλη όσο και ηπρολακτίνη μειώθηκαν σημαντικά. Η παρατηρηθείσα αύξηση της σεροτονίνης και του BDNF δεν ήτανστατιστικά σημαντική. Τέλος, η μεταβολή του IDO παρουσίασε ισχυρή θετική συσχέτιση με τη μεταβολήτης κλίμακας Hamilton, κατά την αντικαταθλιπτική θεραπεία. Τα ευρήματα υποστηρίζουν την υπόθεση ότι στους ασθενείς με μείζονα κατάθλιψη, οι αυξημένοιφλεγμονώδεις διαμεσολαβητές επιδρούν στον μεταβολισμό της τρυπτοφάνης, μέσω της επαγόμενηςπαραγωγής του IDO, με αποτέλεσμα τη μειωμένη παραγωγή της σεροτονίνης. Η αυξημένη παραγωγήτου IDO μπορεί να συμβάλλει στη μείωση της νευροτροφικής υποστήριξης και πιθανόν στην παραγωγήτου BDNF, στην οποία συνεργικά θα μπορούσε να δράσει και η υψηλή κορτιζόλη των ασθενών προθεραπείας. Οι ιδιαίτερα υψηλές συγκεντρώσεις του IDO και η θετική συσχέτιση της μεταβολής του μετην κλινική βελτίωση των ασθενών, μετά από επιτυχή αντικαταθλιπτική αγωγή, υποδεικνύουν ότι τοIDO παίζει σημαντικό ρόλο στην παθοφυσιολογία της κατάθλιψης και ότι η μείωση παραγωγής τουαποτελεί μέρος της θεραπευτικής διεργασίας, ανεξαρτήτως θεραπευτικού σχήματος. Τέλος, οπροσδιορισμός του IDO στον ορό με τη μέθοδο ELISA, που αποτελεί μια νέα εφικτή και πολλάυποσχόμενη προσέγγιση, θα μπορούσε να καταστήσει το IDO ένα χρήσιμο περιφερικό δείκτη στημείζονα κατάθλιψη.