Αποτελεσματικότητα των φυτο- serms στην αντιμετώπιση των αγγειοκινητικών διαταραχών, των ατροφικών καταστάσεων, των ψυχοδιανοητικών λειτουργιών και της υποστήριξης της οστικής πυκνότητας και ασφάλειά τους στο μαστό, το ενδομήτριο και το αγγειακό profile

Abstract

INTRODUCTION. Menopause, a natural event in a woman’s life is characterized by loss ofreproductive function and decline in estrogen levels. Menopause is associated withmultiple symptoms such as hot flushes, night sweats, sleep disturbances, urinaryincontinence, decreased libido and sexual dysfunction, poor memory, anxiety anddepression that may affect the quality of life. Hot flushes have been documented tooccur in over 75% of midlife women and constitute the most characteristic anddistressing symptom of the climacteric. Moreover, menopause accelerates boneloss leading to osteoporosis. Postmenopausal osteoporosis and osteoporoticfractures comprise a serious threat to the aging population, presenting everincreasing incidence rates. The lifetime probability of hip fractures in women at theage of 50 exceeds 20% in developed countries, while the lifetime probability of anyosteoporotic fracture is over 40% in postmenopausal women.Hormonal therapy refers to the treatment of choice for the alleviation ofmenopausal symptoms; concerns, however, about its concomitant long-term healthrisks have limited its use.The Women’s Health Initiative (WHI) trial reported that the overall health risks oflong-term estrogen therapy - including increased risk of venothrombotic disease,breast cancer, stroke, and coronary artery disease - exceed its benefits. Alternativetreatment options are therefore sought for the alleviation of those climactericsymptoms lacking a stimulating effect on the breast or the clotting systemDT56a (Femarelle) is a unique enzymatic isolate of soybeans. In fact, itrepresents a composition of substances derived from soy through an enzymaticprocess resulting in a more potent extract with an efficacy of 8:1 compared to theraw material. Studies have also indicated that it acts as a phyto-SERM. DT56a hasbeen shown to increase bone mineral density in postmenopausal women and torelieve vasomotor symptoms with no effect on sex hormone levels or endometrialthickness.The purpose of our study was to evaluate the efficacy and safety of DT56a,compared to hormone replacement therapy (HRT), in symptomatic postmenopausal women. In fact, it was to evaluate the efficacy of DT56a,compared to HRT, in the management of menopausal symptoms, as well as itseffect on bone mineral density, lipid profile and endometrial thickness insymptomatic Greek postmenopausal women.METHODS89 postmenopausal or perimenopausal women attending the MenopauseClinic in 2 tertiary hospitals were studied in a prospective design. Women withclimacteric symptoms were randomly assigned to receive either DT56a (n=27) ororal low dose continuous combined HRT (n=26). Symptomatic women notwishing to receive any treatment served as controls (n=36). Menopausalsymptoms as assessed through the Kupperman index, serum total cholesterol,LDL-cholesterol, HDL-cholesterol, triglycerides, Apolipoprotein A1, ApolipoproteinB, calcium, as well as bone mineral density, endometrial thickness, andmammography were assessed at baseline and at 12 months.Criteria for inclusion in the study were the absence of menses for at least 12months, FSH >25mIU/ml, serum estradiol <50 pg/ml, endometrial thickness lessthan or equal to 5mm, the absence of gynecological malignancy, ischemic heartdisease, thromboembolism, diabetes mellitus, pharmacologically treateddyslipidemia, and non-treated thyroid dysfunction. Women who were past users ofHRT, tibolone or raloxifene were not included in the study unless they had beenoff-therapy for at least 6 months. All subjects gave informed consent and the studyprotocol received approval by the Ethics Committee of Attikon and AretaieionHospital.RESULTSPatients receiving HRT and DT56a showed a significant decrease in theintensity of menopausal symptoms (mean difference in Kupperman score, DT56agroup: -3.98, HRT group -5.601, no treatment group +1.76, p-value < 0.001). As faras Kupperman subscale scores are concerned, women in both treatment arms showed a significant reduction in hot flushes / night sweats (HRT baseline 2.25 ±1.24 final 0.25±0.56, p<0.001; DT56a baseline 2.17±0.94 final 0.75±0.69, p<0.001)and in sleep disturbances (HRT baseline 1.75 ± 0.93 final 0.34±0.47, p=0.01;DT56a baseline 1.96±1.08 final 0.91±0.82, p=0.02). None of the remainingsymptoms showed individually a significant difference in any of the two treatmentarms. The difference remained significant after adjusting for baseline values, yearssince menopause and baseline BMI.Lumbar spine bone mineral density T-score was significantly lower in womenreceiving no treatment, as opposed to the two treatment arms which showed nosignificant change (No treatment, baseline:-0.60, final: -0.85, p=0.001; HRT,baseline:-84, final -0.99, p=0.79; DT56a, baseline -0.51, final:-0.76, p=0.75). Nodifferences in femoral bone density, endometrial thickness or mammographyclassification were detected in any of the treatment arms. Likewise, in total, LDLand HDL cholesterol, triglycerides, Apolipoprotein A1 or Apolipoprotein B did notdiffer between the three groups. CONCLUSION. In conclusion, DT56a was effective in relieving menopausal symptoms ascompared to HRT in postmenopausal women. Women receiving DT56a or HRT didnot exhibit any change in bone mineral density, as compared to women notreceiving treatment who exhibited a decrease in lumbar spine BMD. No changeeither in endometrial thickness or mammography classification was recorded after12 months of treatment.DT56a may serve as an alternative to hormone replacement therapy for therelief of climacteric symptoms in postmenopausal women. DT56a might constitutean alternative treatment for symptomatic postmenopausal women who do not wishto receive or have contraindications to hormone replacement therapy.

ΕΙΣΑΓΩΓΗ. Η εμμηνόπαυση, ένα φυσικό γεγονός στη ζωή της γυναίκας, χαρακτηρίζεται από την σταδιακή απώλεια της ωοθηκικής λειτουργίας και την πτώση των οιστρογονικών επιπέδων. Συνδέεται με την εμφάνιση μιας συμπτωματολογίας που μπορεί να περιλαμβάνει την ύπαρξη εξάψεων, νυχτερινών εφιδρώσεων και διαταραχών του ύπνου, την ύπαρξη κάποιου βαθμού ακράτειας ούρων, μειωμένηςlibido και σεξουαλικών διαταραχών, διαταραχών μνήμης, ανησυχίας ή ακόμα καικατάθλιψης. Επιπλέον, η εμμηνόπαυση επιταχύνει την οστική απώλεια, οδηγώντας σεοστεοπόρωση. Η μεταεμμηνοπαυσιακή οστεοπόρωση και τα οστεοπορωτικά κατάγματα αποτελούν μια σοβαρή απειλή στον γηραιότερο πληθυσμό,εμφανίζοντας μάλιστα αυξητική τάση. Η πιθανότητα που έχει μια γυναίκα 50 ετών να εμφανίσει κάποια στιγμή στη ζωή της κάταγμα ισχίου υπερβαίνει το 20% στις ανεπτυγμένες χώρες, ενώ στον εμμηνοπαυσιακό πληθυσμό η αντίστοιχη πιθανότητα εμφάνισης κατάγματος υπερβαίνει το 40%.Η πιο αποτελεσματική θεραπεία για την αντιμετώπιση των κλιμακτηριακών συμπτωμάτων και την πρόληψη της οστεοπόρωσης είναι η θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης (ΘΟΥ). Ανησυχίες, παρά ταύτα, για τις πιθανές συνέπειες που η χρήση, για μεγάλο διάστημα, θεραπείας ορμονικής υποκατάστασης επιφέρει,έχουν περιορίσει τη χρήση της.Η μελέτη WHI (Women’s Health Initiative) ανέφερε ότι η αυξημένη πιθανότητα εμφάνισης επιπλοκών, όπως αγγειοθρομβωτικά συμβάματα, στεφανιαίας νόσου και καρκίνου του μαστού, που η μακροχρόνια χρήση οιστρογονικής θεραπείας επιφέρει, υπερβαίνει τα οφέλη που η θεραπεία έχει. Τα τελευταία χρόνια έχει γίνει επιτακτική η αναζήτηση εναλλακτικών θεραπειών, που θα είχαν σαν στόχο την μείωση της εμφάνισης των αγγειοκινητικών ή κλιμακτηριακών συμπτωμάτων χωρίς επιβάρυνση του μαστού ή του πηκτικού μηχανισμού.Το DT56a (Tofupill/ Femarelle) είναι ένα μοναδικό ενζυμικό παράγωγο σόγιας.Στην πραγματικότητα, είναι ένα σύμπλεγμα ουσιών που παράγονται από την ενζυμική επεξεργασία της σόγιας, με αποτέλεσμα την παραγωγή ενός αποστάγματος που είναι οκτώ φορές πιο δραστικό από την αρχική, ακατέργαστη ουσία. Μελέτες έχουν επίσης καταδείξει την δράση του DT56a σαν SERM.Μελέτες έχουν καταδείξει την αποτελεσματικότητα του DT56a στην αύξηση της οστικής πυκνότητας σε μεταεμμηνοπαυσιακές γυναίκες και στην ανακούφιση των αγγειοκινητικών συμπτωμάτων των εξάψεων και των νυχτερινών εφιδρώσεων,χωρίς να εμφανίζεται κάποια επίδραση στα ορμονικά επίπεδα ή στο πάχος του ενδομητρίου.Ο σκοπός της παρούσης μελέτης είναι να εκτιμηθεί η αποτελεσματικότητα της δράσης του DT56a, συγκρινόμενο με την κλασική Θεραπεία ΟρμονικήςΥ ποκατάσταση στην αντιμετώπιση των εμμηνοπαυσιακών συμπτωμάτων, όπως επίσης και να διερευνηθεί η δράση του στην οστική πυκνότητα, στο λιπιδαιμικό προφίλ και στην πάχυνση του ενδομητρίου σε συμπτωματικές μετα-εμμηνοπαυσιακές Ελληνίδες γυναίκες. ΜΕΘΟΔΟΣ. Εκατό (100) μετα-εμμηνοπαυσιακές γυναίκες μελετήθηκαν προδρομικά στα ιατρεία εμμηνόπαυσης της 2ης και της 3ης Μαιευτικής Γυναικολογικής του Πανεπιστημίου Αθηνών, στα νοσοκομεία ΑΡΕΤΑΙΕΙΟΝ και ΑΤΤΙΚΟΝ αντίστοιχα.Τελικά στην μελέτη εντάχθηκαν 89 γυναίκες, ενώ 11 γυναίκες απερρίφθησαν καθώς δεν πληρούσαν τους όρους αυτής. Η απόφαση εισόδου στην μελέτη προϋπέθετε την παρουσία κλιμακτηριακής συμπτωματολογίας. Οι γυναίκες αυτές τυχαιοποιήθησαν να λάβουν είτε DT56a (Femarelle, 644 mg/ ημ) (nr=27), είτε κλασική Θεραπεία Ορμονικής Υποκατάστασης (17 β–estradiol 1mg plusnorethisterone acetate 0.5 mg, Activelle) (nr=26). 36 συμπτωματικές γυναίκες οι οποίες δεν συναίνεσαν στην λήψη φαρμακευτικής αγωγής, χρησιμοποιήθηκαν σανομάδα ελέγχου (control group).Τα κριτήρια εισόδου στην μελέτη ήταν η απουσία εμμηνορρυσίας για διάστημα τουλάχιστον 12 μηνών, επίπεδα FSH >25 mIU/ ml και οιστραδιόλης (Ε2) <50 pg/ml, πάχος ενδομητρίου ≤ 5 mm, η απουσία ατομικού ιστορικού κακοήθειας,ισχαιμικής καρδιοπάθειας, θρομβοεμβολικής νόσου, σακχαρώδους διαβήτη,δυσλιπιδαμίας υπό αγωγή και θυρεοειδοπάθειας μη φαρμακολογικά ρυθμιζόμενης.Από την μελέτη επίσης εξαιρέθηκαν γυναίκες που ελάμβαναν ήδη ΘΟΥ, τιβολόνη ή ραλοξιφαίνη σε διάστημα λιγότερο από 6 μήνες από την έναρξη της μελέτης. Όλες οι ασθενείς υπέβαλαν έγγραφη συγκατάθεση εισόδου στην μελέτη. Το πρωτόκολλο της μελέτης έλαβε έγκριση από την επιτροπή βιοηθικής των νοσοκομείων ΑΤΤΙΚΟΝ και ΑΡΕΤΑΙΕΙΟΝ. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ. Ασθενείς που έλαβαν είτε ΘΟΥ, είτε DT56a, κατέδειξαν μια αξιοσημείωτη μείωση στην ένταση των εμμηνοπαυσιακών συμπτωμάτων (μέση διαφορά στην κλίμακα Kupperman, DT56a group: -3.98, HRT group -5.601, control group +1.76,p-value < 0.001). Αναφορικά με τα ειδικότερα συμπτώματα που καθορίζουν την κλίμακα, γυναίκες που έλαβαν θεραπευτική αγωγή (ΘΟΥ ή DT56a) εμφάνισαν μείωση στα αγγειοκινητικά συμπτώματα και τις εξάψεις (HRT αρχικό 2.25 ± 1.24 τελικό 0.25±0.56, p<0.001; DT56a αρχικό 2.17±0.94 τελικό 0.75±0.69, p<0.001)όπως επίσης και στις διαταραχές ύπνου (HRT baseline 1.75 ± 0.93 final 0.34±0.47,p=0.01; DT56a baseline 1.96±1.08 final 0.91±0.82, p=0.02). Τα υπόλοιπα συμπτώματα της κλίμακας εμφάνισαν στατιστικώς μικρότερη απόκλιση ανάμεσα σε αρχική και τελική τιμή σε οποιαδήποτε από τις θεραπευτικές κατηγορίες.Οι διαφορές παραμένουν σημαντικές ακόμα και μετά από την προσαρμογή,ανάμεσα στις θεραπευτικές ομάδες, ως προς τις αρχικές τιμές και τα χρόνια στη νεμμηνόπαυση.Το οσφυϊκό T-score μειώθηκε στις γυναίκες που δεν έλαβαν καμία θεραπεία,σε αντίθεση με τις άλλες θεραπευτικές ομάδες που δεν κατέδειξαν σημαντική μεταβολή (Ομάδα αναφοράς, αρχική τιμή:-0.60, τελική: -0.85, p=0.001; ΘΟΥ,αρχική τιμή:-84, τελική -0.99, p=0.79; DT56a, αρχική τιμή -0.51, τελική:-0.76,p=0.75). Μεταβολές σε πάχος ενδομητρίου, ισχιακή οστική πυκνότητα (Τ score)και λιπιδαιμικό προφίλ (ολική χοληστερόλη, LDL και HDL χοληστερόλη,τριγλυκερίδια, απολιποπρωτείνη A1 και απολιποπρωτείνη B) δεν καταγράφονται ανάμεσα στα τρία θεραπευτικά σκέλη της μελέτης. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ. Η μελέτη μας είναι η πρώτη η οποία δείχνει την αποτελεσματικότητα της θεραπείας με DT56a στην ύφεση της κλιμακτηριακής συμπτωματολογίας και συγκριτικά με την κλασική ορμονική θεραπεία. Συμπερασματικά, μπορούμε να πούμε ότι το DT56a αποδείχθηκε στην μελέτη μας το ίδιο αποτελεσματικό με την κλασική Θεραπεία Υποκατάστασης στην ύφεση της αγγειοκινητικών συμπτωμάτων των εξάψεων και των εφιδρώσεων σε εμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Επιπλέον,γυναίκες που έλαβαν είτε ΘΥ είτε DT56a δεν είχαν καμία μεταβολή στην οστική πυκνότητα (BMD), σε αντίθεση με γυναίκες που δεν έλαβαν καμία αγωγή (ομάδα ελέγχου) και οι οποίες εμφάνισαν μείωση στην οσφυϊκή οστική πυκνότητα. Καμία μεταβολή δεν παρατηρήθηκε στο πάχος του ενδομητρίου ή στην μαστογραφία μετά από 12 μήνες θεραπείας.Το DT56a μπορεί να χρησιμεύσει σαν μια αξιόπιστη εναλλακτική λύση στην ορμονική θεραπεία υποκατάστασης για την ανακούφιση της κλιμακτηριακής συμπτωματολογίας σε εμμηνοπαυσιακές γυναίκες.