Μελέτη της θεραπευτικής δράσης της τοσιλιζουμάμπης σε πειραματικό μοντέλο αρθρίτιδας νεαρών επίμυων και η δράση αυτής στην οστική πυκνότητα και τις τενόντιες δομές

Abstract

Reduced Bone Mineral Density (BMD) is a prevalent comorbidity in Juvenile Idiopathic Arthritis (JIA). Enthesitis and other tendon abnormalities, such as tenosynovitis, tendinitis and tendon ruptures are, also, common extra-articular manifestations of the disease. The aim of the present study was to investigate the effect of tocilizumab, an antibody that binds the Interleukin-6 (IL-6) Receptor, on inflammation-related bone loss and tendon inflammation in an animal model of JIA. In the present study, 155, male, 6-8-week-old, Wistar rats were used. The Collagen-Induced Arthritis (CIA) model was induced in 120 of them. Rats received tocilizumab intraperitoneally for 8 weeks. Methotrexate, the most widely used Disease-Modifying Antirheumatic Drug in the management of JIA, and infliximab, an antibody against Tumor Necrosis Factor-a (TNF-a) were, also, administered. BMD was evaluated with Micro-Computed Tomography (Micro-CT) and histopathological examination. Tendon damage was, also, assessed histologically. Finally, two pro-inflammatory cytokines, Tumor Necrosis Factor- alpha (TNF-a) and Interleukin-23 (IL-23), were quantified in tendon tissues by ELISA analysis. Tocilizumab had no effect on the bone and tendon morphology of the healthy animals. Regarding arthritic animals, the tocilizumab-treated exhibited a significantly improved trabecular microarchitecture on micro-CT analysis and histological examination. Tendon morphology was, also, improved. Anti-IL-6 treatment led to a significant decrease in TNF-a and IL-23 expression in tendon tissue. Infliximab had a similar effect but to a lower extent. The results of the present study provide evidence that tocilizumab reduces inflammation-related bone loss and suppresses tendon inflammation in a juvenile CIA rat model. These findings offer perspectives for the management of osteoporosis and enthesitis in JIA.

Η Νεανικη Ιδιοπαθής Αρθρίτιδα (ΝΙΑ) είναι μία ετερογενής ομάδα διαταραχών που χαρακτηρίζεται από μείωση της οστικής πυκνότητας και διαταραχές των τενόντων, όπως ενθεσίτιδα, τενοντοελυτρίτιδα και ρήξεις τενόντων. Ο σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν η διερεύνηση της επίδρασης της τοσιλιζουμάμπης, ενός μονοκλωνικού αντισώματος που δεσμεύει τον υποδοχέα της Ιντερλευκίνης-6 (IL-6) στην οστική απώλεια και στην μορφολογία των τενόντων σε πειραματικό μοντέλο αρθρίτιδας σε νεαρούς επίμυες. Στην παρούσα μελέτη χρησιμοποιήθηκαν 155 αρσενικοί επίμυες, τύπου Wistar, ηλικίας 6-8 εβδομάδων. Στους 120 εξ αυτών έγινε πρόκληση Κολλαγονο-Επαγόμενης Αρθρίτιδας (CIA). Τα πειραματόζωα έλαβαν για χρονικό διάστημα 8 εβδομάδων τοσιλιζουμάμπη ενδοπεριτοναϊκά. Επίσης, υπήρχαν ομάδες πειραματοζώων που έλαβαν μεθοτρεξάτη, το πιο ευρέως χρησιμοποιούμενο Τροποποιητικό της νόσου αντιρευματικό φάρμακο και ινφλιξιμάμπη, ένα μονοκλωνικό αντίσωμα έναντι του Παράγοντα Νέκρωσης των Όγκων-α (TNF-a). Η οστική πυκνότητα αξιολογήθηκε με αξονική τομογραφία (Micro-Computed Tomography (Micro-CT)) και ιστολογικά. Παράλληλα, έγινε ιστολογική εξέταση των τενόντιων δομών και μέτρηση δύο κυτταροκινών, του TNF-a και της Ιντερλευκίνης-23 (IL-23) με ELISA. Η τοσιλιζουμάμπη δεν είχε καμία επίδραση στην οστική πυκνότητα και την μορφολογία των τενόντων στα υγιή πειραματόζωα. Στα αρθριτικά πειραματόζωα προκάλεσε στατιστικά σημαντικές διαφορές στη μικροαρχιτεκτονική του οστού τόσο στην Micro-CT όσο και στην ιστολογική εξέταση. Η μορφολογία των τενόντων, επίσης, βελτιώθηκε. Τέλος, η χορήγηση τοσιλιζουμάμπης οδήγησε σε στατιστικά σημαντική μείωση στην έκφραση του TNF-a και της IL-23 στους τενόντιους ιστούς. Παρόμοια αποτελέσματα παρουσίασε και η ινφλιξιμάμπη, σε μικρότερο, όμως, βαθμό. Τα αποτελέσματα της παρούσας μελέτης αποδεικνύουν πως η τοσιλιζουμάμπη μειώνει την οστική απώλεια και φλεγμονή των τενόντων σε μοντέλο CIA νεαρών επίμυων. Τα αποτελέσματα αυτά θα μπορούσαν να είναι χρήσιμα στη θεραπευτική αντιμετώπιση της ΝΙΑ.