Η επίδραση της αντιυπερτασικής αγωγής και μεταβολικών παραγόντων στη νεφρική λειτουργία υπερτασικών ασθενών σε χρόνια παρακολούθηση

Abstract

A variety of antihypertensive drugs are available and their effect on renal function has been investigated by a large number of randomized controlled clinical trials. Clinical trials are usually complicated and expensive, while the drug effects are evaluated in an ideal study setting, where strict inclusion criteria and pre-defined follow-up and treatment protocols are used. However, studies using data from outpatient clinic databases can reflect everyday practice, where drug exposures vary over time and follow-up intervals show great heterogeneity, and may provide an alternative for detecting longitudinal changes in renal function and help understand the true nature of change. The present study aimed to evaluate the factors that affect kidney function in a population with essential hypertension, through the reality of a Greek hypertension outpatient clinic in a tertiary hospital. The study included adults with a minimum of three years follow-up; patients with known kidney disease or secondary hypertension and diabetes mellitus were excluded from the study. We assessed the effect of all antihypertensive drugs that were used, as well as metabolic factors (body mass index, smoking, serum glucose, lipidemic profile and uric acid). We used mixed model repeated measures analysis to evaluate the change in renal function over time, which is the most effective analysis for a population with variable intervals of visits and a variety of drugs used within and between patients for a variable time period. Mixed models help understand better the true nature of change, by giving information about individual or group growth trajectories. Moreover, we used multiple imputation to account for missing values, when the analysis included the laboratory tests. The study included 779 subjects. Median duration of follow-up was 7.02 years with a maximum of about 20 years follow-up. Population was separated in three groups according to the frequency of follow-up in patients with a mean interval between visits less than a year, between one and two years and more than two years. Inhibitors of renin-angiotensin system (RASI), calcium channel blockers (CCBs), diuretics and beta-blockers were found to have significant renal protective effect in univariate analyses, although RASI seemed to have slightly less positive effect on renal function in a non-diabetic population with essential hypertension. Moreover, the combination of RASI and CCBs was not shown to have an additional renoprotective effect, although this combination, as well as all combinations including a RASI, were found to reduce greater the blood pressure. Finally, uric acid was found to have a significant negative effect on renal function. Closer follow-up was associated with better blood pressure control, probably providing more opportunities for intensification of medication as well as enhancing treatment adherence. The results of the present study imply that outpatient records can be a useful tool in estimating blood pressure control and renal function change over time, secondary to antihypertensive drug therapy, when appropriate statistical techniques are used.

Η διαφορά στην αποτελεσματικότητα των αντιυπερτασικών φαρμάκων και των συνδυασμών τους έχει μελετηθεί σε πολλές τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές, οι οποίες όμως είναι συχνά πολύπλοκες, με μεγάλο κόστος, και γίνονται υπό ελεγχόμενες συνθήκες, με αυστηρά προκαθορισμένα πρωτόκολλα ένταξης, θεραπείας και παρακολούθησης των ασθενών. Αυτό μπορεί να οδηγήσει στην υπερεκτίμηση ή υποεκτίμηση της αποτελεσματικότητας της φαρμακευτικής αγωγής. Αντιθέτως, στην καθημερινότητα ενός ιατρείου, η θεραπευτική αγωγή προσαρμόζεται ευέλικτα στον κάθε ασθενή ανάλογα με τις εκάστοτε ανάγκες του. Επιπλέον, κάθε άτομο έχει διαφορετική συνολική περίοδο παρακολούθησης, με διαφορετικά μεσοδιαστήματα επισκέψεων, τα οποία απέχουν άνισα μεταξύ τους. Η παρούσα μελέτη είχε ως σκοπό να αναδείξει τους παράγοντες που επηρεάζουν τη νεφρική λειτουργία σε έναν πληθυσμό με ιδιοπαθή υπέρταση, μέσα από την πραγματικότητα ενός ελληνικού ιατρείου υπέρτασης τριτοβάθμιου νοσοκομείου. Στη μελέτη συμπεριλήφθηκαν ενήλικες ασθενείς με ελάχιστο χρόνο παρακολούθησης τρία έτη, ενώ αποκλείστηκαν ασθενείς με προϋπάρχουσα νεφρική νόσο ή δευτεροπαθή υπέρταση και σακχαρώδη διαβήτη. Μελετήθηκε το σύνολο των αντιυπερτασικών φαρμάκων που χρησιμοποιήθηκαν, καθώς και μεταβολικοί παράγοντες (δείκτης μάζας σώματος, κάπνισμα, γλυκόζη ορού, λιπιδαιμικό προφίλ και ουρικό οξύ). Για τη μελέτη της αλλαγής της νεφρικής λειτουργίας με την πάροδο του χρόνου εφαρμόστηκε ανάλυση επαναλαμβανόμενων μετρήσεων σε μοντέλα μικτών επιδράσεων, τα οποία πλεονεκτούν σε ένα δείγμα με ανομοιογένεια στα μεσοδιαστήματα παρακολούθησης και πλούσια εναλλαγή φαρμακευτικών ουσιών, ενώ μπορούν να αναλύσουν τόσο την ενδοατομική, όσο και τη διατομική αλλαγή. Επιπλέον, εφαρμόσαμε τη μέθοδο πολλαπλής απόδοσης για την αντιμετώπιση των ελλιπών τιμών στο μοντέλο που περιλάμβανε τα εργαστηριακά δεδομένα. Στη μελέτη συμπεριλήφθηκαν 779 ασθενείς. Η μέση τιμή διάρκειας παρακολούθησης στο ιατρείο ήταν 7,02 έτη με μέγιστη τιμή περίπου 20 χρόνια. Οι ασθενείς χωρίστηκαν σε τρεις ομάδες με βάση τη συχνότητα παρακολούθησης στα ιατρεία, σε αυτούς που είχαν μεσοδιαστήματα παρακολούθησης λιγότερο από ένα έτος κατά μέσο όρο, μεταξύ ενός και δύο ετών και πάνω από δύο έτη. Οι αποκλειστές συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης (αΣΡΑ), οι ανταγωνιστές διαύλων ασβεστίου (ΑΔΑ), τα διουρητικά και οι β-αποκλειστές βρέθηκε να έχουν σημαντική νεφροπροστατευτική επίδραση σε μονομεταβλητά μοντέλα, αν και οι αΣΡΑ φάνηκε να έχουν ελαφρώς μικρότερη θετική επίδραση στη νεφρική λειτουργία σε έναν πληθυσμό μη διαβητικό με ιδιοπαθή υπέρταση. Επιπλέον, δεν φάνηκε να υπάρχει επιπρόσθετο όφελος από το συνδυασμό των αΣΡΑ με ΑΔΑ, παρότι ο συνδυασμός αυτός, όπως και όλοι οι συνδυασμοί που συμπεριλάμβαναν αΣΡΑ, βρέθηκε να ελαττώνουν περισσότερο την αρτηριακή πίεση. Τέλος, σημαντική αρνητική επίδραση βρέθηκε να έχει το ουρικό οξύ στη νεφρική λειτουργία. Η σημασία της τακτικής παρακολούθησης επιβεβαιώνεται από τα ευρήματα της μελέτης μας, καθώς προσφέρει περισσότερες ευκαιρίες για την εντατικοποίηση της φαρμακευτικής αγωγής, ενώ επιπλέον ενισχύει τη συμμόρφωση στη θεραπεία, οδηγώντας στην καλύτερη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης. Τα αποτελέσματα της παρούσας μελέτης δείχνουν ότι τα δεδομένα από εξωτερικά ιατρεία μπορεί να αποτελέσουν ένα χρήσιμο εργαλείο στην εκτίμηση της ρύθμισης της αρτηριακής πίεσης και της αλλαγής της νεφρικής λειτουργίας με την πάροδο του χρόνου υπό την επίδραση των αντιυπερτασικών φαρμάκων, όταν χρησιμοποιούνται οι κατάλληλες στατιστικές μέθοδοι.