Μελέτη του ρόλου της κυτταροειδικής ενεργοποίησης του μεταγραφικού παράγοντα NF-κB στην ανάπτυξη φλεγμονής και απομυελίνωσης κατά τη διάρκεια νευροφλεγμονωδών νοσημάτων στο κεντρικό νευρικό σύστημα με χρήση διαγονιδιακών ποντικιών

Abstract

In this PhD study we investigated the contribution of the TNF-NFκB signaling axis, and particularly the differential contribution of solTNF and tmTNF ligands, to demyelination and remyelination in a cuprizone-induced (CPZ) model of MS, using selective and non-selective TNF inhibitors as well as mice deficient in TNF (Tnf-/-). We show that XPro1595, a novel dominant negative mutant of solTNF which functions as selective inhibitor of solTNF while preserving the beneficial functions of tm TNF, has the ability to cross the blood brain barrier, even in naïve mice, and can therefore be used for investigating the role of solTNF in the CNS under physiological and disease conditions. Treatment of mice with XPro1595 does not prevent the development of CPZ induced demyelination, neuroinflammation or axonal damage, but promotes remyelination and protects axons against further damage. Overall, this study stresses the critical importance of TNF-NF-κB signaling in CNS protection and repair mechanisms. Due to the complexity of this system, it has been imperative to identify the TNF ligands and receptors, as well as cellular targets of protective TNF function. Selective inhibitors of solTNF, that have the ability to cross the blood brain barrier, therefore represent promising therapeutics for the treatment of progressive MS and a wide range of other neurodegenerative diseases.

Στην συγκεκριμένη διατριβή διερευνήσαμε τη συνεισφορά του μονοπατιού TNF-NFκB και ειδικότερα τις διαφορετικές επιδράσεις των tmTNF και solTNF στην απομυελίνωση και επαναμυελίνωση σε ένα ζωικό μοντέλο για την ΣΚΠ, αυτό της επαγόμενης από το cuprizone (CPZ) απομυελίνωσης. Χρησιμοποιήσαμε εκλεκτικούς και μη εκλεκτικούς αναστολείς του TNF ή επίμυες από τους οποίους απουσιάζει πλήρως ο TNF (Tnf-/-). Δείξαμε ότι το XPro1595, ένα κυρίαρχο αρνητικό ανάλογο του solTNF που τον αναστέλλει εκλεκτικά διατηρώντας τις ευεργετικές ιδιότητες του tmTNF, έχει την ικανότητα να διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό ακόμη και σε υγιείς επίμυες. Η ιδιότητα αυτή του XPro1595 το καθιστά κατάλληλο εργαλείο για τη μελέτη του ρόλου του solTNF τοπικά στο ΚΝΣ υπό φυσιολογικές και παθολογικές καταστάσεις. Η χορήγηση του XPro1595 σε αγρίου τύπου επίμυες δεν παρεμπόδισε την εξέλιξη της επαγόμενης από το CPZ απομυελίνωσης, της νευροφλεγμονής, και του νευροεκφυλισμού, αλλά επήγαγε την επαναμυελίνωση και παρεμπόδισε περαιτέρω εκφυλισμό των αξόνων. Συνολικά, η μελέτη αυτή δίνει έμφαση στην σημασία της TNF-NF-κB σηματοδότησης στην προστασία και την αποκατάσταση του ΚΝΣ. Λόγω της πολυπλοκότητας του συστήματος αυτού, είναι επιτακτική η ανάγκη να προσδιοριστούν οι ακριβείς μηχανισμοί πρόσδεσης του TNF στους υποδοχείς του, καθώς και τα κύτταρα στόχοι της προστατευτικής του δράσης. Οι εκλεκτικοί αναστολείς του solTNF , που έχουν την ικανότητα να διασχίζουν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό, αποτελούν ελπιδοφόρα προσέγγιση για την θεραπεία της προοδευτικής ΣΚΠ και ενός ευρέως φάσματος νευροεκφυλιστικών ασθενειών.