Επίδραση της χορήγησης σεληνίου και ψευδαργύρου στην εξέλιξη της πειραματικά επαγόμενης ηπατικής ίνωσης μετά από χορήγηση θειοακεταμίδης

Abstract

Liver fibrosis is a scarring process that represents the liver's response to injury, and is characterised by an excessive accumulation of extracellular matrix proteins including collagen. Advanced liver fibrosis results in cirrhosis, liver failure and portal hypertension and often requires liver transplantation. Our knowledge of the cellular and molecular mechanisms of liver fibrosis has greatly advanced. Reversibility of advanced liver fibrosis in humans has been recently documented, which has stimulated researchers to develop antifibrotic drugs. The protective role of selenium (Se) and zinc (Zn) supplements was investigated in thioacetamide-induced liver cirrhosis. One hundred and fourty male Wistar rats were chosen to receive either a standard diet (controls, n=70) or supplementation with Se and Zn (experimental group, n=70). All rats were given 300 mg thioacetamide (TAA)/L in drinking water for three months (phase a, induction of liver fibrosis), whereas TAA administration was interrupted for the next two months (phase b, restoration), in order to investigate pathogenic mechanisms involved in both liver fibrosis and restoration. The histopathological findings suggested a statistically significant reduction (p<0.05) of liver fibrosis in the experimental group when compared to controls. The significant lower plasma levels of SGOT, SGPT and ALP in the experimental group compared to controls was in concordance with the above histopathological findings. Moreover, during phase b, there was a significantly greater degree of liver restoration (p<0.05) in the experimental group. Finally, the histopathological degree of liver fibrosis was correlated to a dose depended reduction of plasma anti-oxidative enzymes SOD and CT in both groups. However, a more mild reduction of both enzymes was observed during phase a in the experimental group. The above results underline the protective role of Se and Zn in the mechanisms involved in both the development and the restoration of liver fibrosis. Although many therapeutic interventions are effective in experimental models of liver fibrosis, their efficacy and safety in humans is unknown.

Η ηπατική ίνωση, μια ουλοποιός απάντηση του οργανισμού σε ποικίλους βλαπτικούς παράγοντες, χαρακτηρίζεται από υπερβολική συσσώρευση κολλαγόνου και άλλων πρωτεϊνών στη διάμεση εξωκυττάρια ουσία. Στα τελικά στάδια της ηπατικής ίνωσης αναπτύσσεται κίρρωση, ηπατική ανεπάρκεια και πυλαία υπέρταση και συχνά απαιτείται μεταμόσχευση ήπατος για την οριστική αντιμετώπιση. Οι γνώσεις μας σχετικά με τους κυτταρικούς και μοριακούς εμπλεκόμενους μηχανισμούς έχουν αυξηθεί σημαντικά. Έχει ήδη αποδειχτεί η αναστρεψιμότητα ηπατοκυτταρικής βλάβης σημαντικού βαθμού, προσανατολίζοντας την έρευνα στην ανεύρεση και στην ανάπτυξη αντι-ινωτικών φαρμάκων και θεραπειών. Στην παρούσα μελέτη διερευνήθηκε ο πιθανός ηπατο-προστατευτικός ρόλος του σεληνίου (Se) και του ψευδαργύρου (Zn) στην πειραματικά επαγόμενη ηπατική ίνωση. Χρησιμοποιήθηκαν 140 αρσενικοί επίμυς Wistar υπό στοιχειακή δίαιτα (ομάδα ελέγχου, ν=70) ή δίαιτα περίσσειας Se και Zn (πειραματική ομάδα, ν=70). Σε όλα τα πειραματόζωα χορηγήθηκε θειοακεταμίδη (ΤΑΑ) (300 mg/L) στο πόσιμο νερό για διάστημα τριών μηνών (α΄ φάση - επαγωγής ηπατικής ίνωσης) και μόνο πόσιμο νερό για τους επόμενους δύο μήνες (β΄ φάση - υποστροφής ηπατικής ίνωσης) με σκοπό τη μελέτη τόσο των παθογενετικών μηχανισμών που εμπλέκονται στην ηπατική ίνωση, όσο και των μηχανισμών που παρεμβαίνουν στην αποκατάσταση της βλάβης. Τα ιστοπαθολογικά ευρήματα υποδεικνύουν στατιστικά σημαντική (p<0.05) μείωση του βαθμού ηπατικής ίνωσης στη πειραματική ομάδα (ομάδα δίαιτας σε περίσσεια ιχνοστοιχείων Se και Zn) σε σχέση με την ομάδα ελέγχου. Επίσης, κατά τη φάση υποστροφής της ηπατικής ίνωσης, η υποστροφή ήταν στατιστικά σημαντικότερη (p<0.05) στην πειραματική ομάδα. Επιπλέον, η μεγαλύτερη αύξηση των ηπατικών ενζύμων (SGOT, SGPT, ALP), ως δείκτες ηπατικής βλάβης στα πειραματόζωα της ομάδας ελέγχου σε σχέση με την πειραματική, συμβαδίζει με τα ιστοπαθολογικά ευρήματα. Τέλος, η πειραματικά επαγόμενη ηπατική ίνωση συνδέθηκε με δοσοεξαρτώμενη ελάττωση των επιπέδων των αντιοξειδωτικών ενζύμων SOD και CT στον ορό και των δύο ομάδων. Ωστόσο, καταγράφηκε διατήρηση των επιπέδων SOD και CT στον ορό των πειραματόζωων της πειραματικής ομάδας σε σύγκριση με τα πειραματόζωα της ομάδας ελέγχου. Τα παραπάνω αποτελέσματα υπογραμμίζουν τον προστατευτικό ρόλο της συγχορήγησης Se και Zn τόσο κατά την εξέλιξη όσο και κατά την υποστροφή της πειραματικά επαγόμενης ηπατικής ίνωσης. Ωστόσο, αν και πολλές θεραπευτικές παρεμβάσεις φαίνονται αποτελεσματικές σε πειραματικά μοντέλα ηπατικής ίνωσης, η αποτελεσματικότητα και η ασφάλειά τους στους ανθρώπους δεν έχουν μελετηθεί εκτενώς.