Μελέτη της έκφρασης πρωτεϊνών που εμπλέκονται στην αγγεογένεση στο αδενοκαρκίνωμα του στομάχου: συσχέτιση με κλινικές παραμέτρους

Abstract

Angiogenesis is a complex process, depending on a great variety of angiogenic factors, one of the most important being the vascular endothelial growth factor A (VEGF-A), which acts through its specific receptors (VEGFR-1 and VEGFR-2). Several previous studies showed expression of VEGF-A in tumor cells of gastric carcinomas and correlations of VEGF-A with the micro vessel density (MVD). However, there are contradictory results as far as it concerns the prognostic value of VEGF-A, its receptors and MVD.Therefore, in the present study we analyzed 145 cases of gastric carcinomas for 1) the immunohistochemical expression of VEGF-A, VEGFR-1, VEGFR-2, p53 and Ki-67 proteins and 2) the MVD with the immunohistochemical markers CD34 and CD105 (MVD-CD34 and MVD-CD105) to gain further insight on the pathogenesis of this tumor. Moreover, the results were correlated to clinicοpathological parameters and clinical outcome of the patients.Expression of VEGF-A, VEGFR-1, VEGFR-2, p53 and Ki-67 proteins in tumor cells was detected in 123/145 (84.8%), 127/144 (88.2%), 105/143 (73.4%), 104/145 (71.7%) and 143/145 (98.6%) cases, respectively. The MVD-CD34 and the MVD-CD105 were 64.99 and 23.56, respectively. Positive correlations were found between VEGF-A and VEGFR-1, VEGFR-2, p53, Ki-67 and MVD-CD105 (p=0.002, p=0.046, p=0,045, p<0.001 and p=0.024, respectively) and between MVD-CD105 and MVD-CD34, Ki-67 and p53 (p<0.001, p<0.001 and p<0.001, respectively). Similar correlation was found between VEGFR-1 and VEGFR-2 (p<0.001).Analysis of protein expressions and MVD of the tumor with clinicopathological parameters showed that, VEGF-A expression was correlated with the clinical stage (p=0.007), VEGFR-1 expression with the histological grade and histological type of the tumor (p=0.037 and p=0.002, respectively), VEGFR-2 expression with the vascular invasion (p=0.045), and Ki-67 expression with the histological type and the vascular invasion (p=0.016 and p=0.032, respectively). In addition, the expression of VEGFR-2 and p53 proteins were correlated with prognosis. VEGFR-2 and p53 were found to be independent predictor factors of unfavourable clinical outcome.The results of the present study suggests an important role of angiogenesis in the pathogenesis of gastric carcinoma. Expression of pro-angiogenic proteins VEGF-A, VEGFR-1 and VEGFR-2 by tumor cells is a common event. VEGF-A produced by tumour cell may act as paracrine and autocrine growth factor in gastric adenocarcinoma by promoting angiogenesis and tumor cell proliferation through its receptors. Moreover, protein expression of VEGFR-2 and p53 are independent predictor factors of unfavorable clinical outcome in gastric carcinomas.

Η αγγειογένεση είναι μια σύνθετη κυτταρική διαδικασία, η οποία ρυθμίζεται από διαφόρους αγγειογενετικούς παράγοντες, σημαντικότερος των οποίων είναι ο αγγειακός ενδοθηλιακός παράγοντας Α (vascular endothelial growth factor A, VEGF-A), ο οποίος δρα μέσω των εξειδικευμένων υποδοχέων του, VEGFR-1 και VEGFR-2. Αρκετές προηγούμενες μελέτες έδειξαν ότι έκφραση του VEGF-A στα νεοπλασματικά κύτταρα των γαστρικών καρκινωμάτων και συσχέτιση της έκφρασης του VEGF-A με την μικροαγγειακή πυκνότητα (micro vessel density, MVD). Τα αποτελέσματα όσον αφορά την προγνωστική αξία της έκφρασης του VEGF-A, των υποδοχέων του και της MVD είναι αντιφατικά.Στην παρούσα εργασία μελετήθηκαν σε 145 περιπτώσεις γαστρικών καρκινωμάτων 1) η ανοσοϊστοχημική έκφραση των πρωτεϊνών VEGF-A, VEGFR-1, VEGFR-2, p53 και Ki-67 και 2) η MVD με τους ανοσοϊστοχημικούς δείκτες CD34 και CD105 (MVD-CD34 και MVD-CD105) προκειμένου να διερευνηθούν περαιτέρω παθογενετικοί μηχανισμοί των καρκινωμάτων αυτών. Επιπλέον, τα ευρήματα συσχετίσθηκαν με κλινικοπαθολογοανατομικές παραμέτρους και την κλινική έκβαση των ασθενών με σκοπό την διερεύνηση της προγνωστικής αξίας της πρωτεϊνικής έκφρασης των VEGF-A, VEGFR-1 και VEGFR-2, καθώς και της MVD στα καρκινώματα του στομάχου.Έκφραση των πρωτεϊνών VEGF-A, VEGFR-1, VEGFR-2, p53 και Ki-67 στα νεοπλασματικά κύτταρα ανιχνεύθηκε σε 123/145 (84.8%), 127/144 (88.2%), 105/143 (73.4%), 104/145 (71.7%) και 143/145 (98.6%) περιπτώσεις, αντίστοιχα. Η MVD-CD34 και η MVD-CD105 ήταν 64.99 και 23.56, αντίστοιχα. Θετικές συσχετίσεις βρέθηκαν μεταξύ των VEGF-A και VEGFR-1, VEGFR-2, p53, Ki-67 και MVD-CD105 (p=0.002, p=0.046, p=0,045, p<0.001 και p=0.024, αντίστοιχα) και μεταξύ της MVD-CD105 και MVD-CD34, Ki-67 και p53 (p<0.001, p<0.001 και p<0.001, αντίστοιχα). Παρόμοια συσχέτιση βρέθηκε μεταξύ των υποδοχέων VEGFR-1 και VEGFR-2 (p<0.001).Ανάλυση της έκφρασης των πρωτεϊνών και της MVD του όγκου με κλινικοπαθολογοανατομικές παραμέτρους έδειξε ότι η έκφραση του VEGF-A συσχετίζεται με το κλινικό στάδιο (p=0.007), η έκφραση του VEGFR-1 με τον ιστολογικό βαθμό κακοήθειας και τον ιστολογικό τύπο του καρκινώματος (p=0.037 και p=0.002, αντίστοιχα), η έκφραση του VEGFR-2 με τη νεοπλασματική διήθηση αγγείων (p=0.045) και η έκφραση του Ki-67 με τον ιστολογικό τύπο και την νεοπλασματική διήθηση αγγείων (p=0.016 και p=0.032, αντίστοιχα). Επιπρόσθετα, αναδεικνύεται ότι τα επίπεδα έκφρασης των πρωτεϊνών VEGFR-2 και p53 συσχετίζονται με την πρόγνωση και αποτελούν ανεξάρτητους προγνωστικούς δείκτες δυσμενούς κλινικής έκβασης.Η πρωτεΐνη VEGF-Α και οι υποδοχείς της, VEGFR-1 και VEGFR-2, εκφράζονται στα νεοπλασματικά κύτταρα στην πλειονότητα των γαστρικών καρκινωμάτων και πιθανώς να έχουν παρακρινή και αυτοκρινή δράση επάγοντας την αγγειογένεση και τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό των νεοπλασματικών κυττάρων. Τα επίπεδα έκφρασης των VEGFR-2 και p53 σχετίζονται με την πρόγνωση και είναι ανεξάρτητοι προγνωστικοί δείκτες δυσμενούς κλινικής έκβασης των γαστρικών καρκινωμάτων.