Συσχέτιση ογκογονιδίων και αντιογκογονιδίων στα καρκινώματα στομάχου

Abstract

Several studies of the molecular mechanisms that are involved in the pathogenesis of gastric cancer have demonstated the central role of the cell cycle regulatory proteins. In the present study a systematic analysis of the immunohistochemical expression of the proteins that are involved in the cell cycle and implicated in carcinogenesis was performed.In a total number of 130 cases of gastric adenocarcinomas we evaluated: 1) the immunohistochemical expression of the proteins p53, p21, MDM2, pRb, p16 and p27 as well as 2) the immunohistochemical expression of cyclins A, B1, D1, D2, D3, E and of Ki67 protein, in order to investigate further pathogenetic mechanisms of gastric cancer. Moreover, the immunohistochemical findings were correlated with clinicopathological parameters and clinical outcome in order to assess any prognostic value of the studied proteins.Immunohistochemical expression of p53, p21, MDM2, pRb, p16 and p27 proteins was detected in 45.38%. 17.82%, 8.87%, 84.61%, 17.38% and 88.46% of the cases, respectively. Expression of cyclins A, B1, D1, D2, D3, E and of Ki67 protein was found in 30.37%, 5.38%, 3.07%, 23.007%, 23.07%, 3.07% and 52.41% of the cases, respectively. Statistically significant positive correlations were observed between p53 protein expression and the expression of pRb, p27, Ki67, cyclin A, cyclin D1 and cyclin E. Additionally, positive correlations between the expression of pRb protein and the expression of p27, p21, Ki67, cyclin A and cyclin B1 were detected. These findings suggest the crucial role of p53 and pRb proteins in the progress of cell cycle in gastric cancer.The statistical analysis of the protein expression with the clinicopathological parameters showed significant correlations between the expression of pRb protein with the histological grade, the expression of cyclin A with the vessel invasion, the expression of cyclin B1 with the lymph node metastasis and the expression of cyclin D2 with the histological type. Moreover, the expression of p53 protein was correlated with poor patient overall survival.Alterations of the p53 pathway were detected in 91.33% of the cases and mainly in the cases with combined expression patterns p53+/p21+, p53+/p21- and p53-/p21-. Alterations of the Rb pathway wre observed in 84.49% of the cases and especially in the cases with combined expression patterns pRb+/p16- and pRb-/p16-. In rare cases with combined expression patterns p27+/cyclinE+ and p27-/cyclin E-, alterations of the p27 pathway were observed.In conclusion, the study of the combined immunohistochemical expression of the ceel cyle proteins showed common alterations of the p53 and Rb pathways while the p27 pathway is altered in frequently. The expression of p53 protein was correlated with patient survival and seems to have an independent adverse prognostic value.

Μελέτες των μοριακών μηχανισμών που εμπλέκονται στην παθογένεση του καρκινώματος του στομάχου έχουν αναδείξει έναν κεντρικό ρόλο των ρυθμιστικών πρωτεϊνών του κυτταρικού κύκλου. Στην παρούσα μελέτη πραγματοποιήθηκε συστηματική ανάλυση της ανοσοϊστοχημικής έκφρασης των πρωτεϊνών που συμμετέχουν στον κυτταρικό κύκλο και που συμβάλλουν στην καρκινογένεση.Η μελέτη συμπεριέλαβε 130 περιπτώσεις αδενοκαρκινωμάτων στομάχου στις οποίες διερευνήθηκαν: 1) η ανοσοϊστοχημική έκφραση των πρωτεϊνών p53, p21, MDM2, pRb, p16 και p27, και 2) η ανοσοϊστοχημική έκφραση των κυκλινών Α, Β1, D1, D2, D3 και Ε και της πρωτεΐνης Ki67, προκειμένου να αναζητηθούν περαιτέρω παθογενετικοί μηχανισμοί του γαστρικού καρκινώματος. Επιπλέον, τα ευρήματα της ανοσοϊστοχημικής μελέτης συσχετίσθηκαν με κλινικοπαθολογοανατομικές παραμέτρους και με την κλινική έκβαση των ασθενών, προκειμένου να διερευνηθεί η προγνωστική αξία των πρωτεϊνών που μελετήθηκαν.Έκφραση των πρωτεϊνών p53, p21, MDM2, pRb, p16, και p27 ανιχνεύθηκε στο 45,38%, 17,82%, 8,87%, 84,61%, 17,38% και 88,46% των περιπτώσεων αντίστοιχα. Έκφραση των πρωτεϊνών: κυκλίνη Α, κυκλίνη Β1, κυκλίνη D1, κυκλίνη D2, κυκλίνη D3, κυκλίνη Ε και Ki67 διαπιστώθηκε στο 30,37%, 5,38%, 3,07%, 23,007%, 23,07%, 3,07% και 52,41% των περιπτώσεων αντίστοιχα. Στατιστικά σημαντικές θετικές συσχετίσεις βρέθηκαν μεταξύ της πρωτεΐνης p53 και των πρωτεϊνών pRb, p27, Ki67, κυκλίνη Α, κυκλίνη D1 και κυκλίνη E. Παρόμοιες θετικές συσχετίσεις αναδείχθηκαν μεταξύ της έκφρασης της πρωτεΐνης pRb και των πρωτεϊνών p27, p21, Ki67, κυκλίνη Α και κυκλίνη Β1. Τα ευρήματα αυτά, υποδηλώνουν τον κεντρικό ρόλο των πρωτεϊνών p53 και pRb στην εξέλιξη του κυτταρικού κύκλου στο καρκίνωμα του στομάχου.Η μελέτη της συσχέτισης της έκφρασης των πρωτεϊνών με κλινικοπαθολογοανατομικές παραμέτρους έδειξε ότι η έκφραση της πρωτεΐνης pRb σχετίζεται με τον ιστολογικό βαθμό κακοηθείας, η έκφραση της κυκλίνης Α με τη διήθηση αγγείων, η έκφραση της κυκλίνης Β1 με την παρουσία λεμφαδενικών μεταστάσεων και η έκφραση της κυκλίνης D2 με τον ιστολογικό τύπο. Επίσης, διαπιστώθηκε ότι η έκφραση της πρωτεΐνης p53 σχετίζεται με μικρή επιβίωση των ασθενών.Διαταραχή της p53 σηματοδοτικής οδού διαπιστώθηκε στο 91,33% των περιπτώσεων και συγκεκριμένα στις περιπτώσεις με συνδυασμένο πρότυπο έκφρασης: p53+ / p21+, p53+ / p21- και p53- / p21-. Επιπλέον διαταραχή της pRb σηματοδοτικής οδού παρατηρήθηκε σε 84,49% των περιπτώσεων και συγκεκριμένα στις περιπτώσεις με συνδυασμένο πρότυπο έκφρασης pRb+ / p16-, pRb+ / p16- και pRb- / p16-. Σε ελάχιστες περιπτώσεις φαίνεται να διαταράσσεται η p27 οδός και αυτές αφορούν περιπτώσεις με συνδυασμένα πρότυπα έκφρασης p27+ / κυκλίνη Ε+ και p27- / κυκλίνη Ε-.Συμπερασματικά, η μελέτη της συνδυασμένης έκφρασης των πρωτεϊνών του κυτταρικού κύκλου ανέδειξε ότι οι κυριότερες σηματοδοτικές οδοί που διαταράσσονται στο καρκίνωμα του στομάχου είναι οι οδοί των πρωτεϊνών p53 και pRb, ενώ εξαιρετικά σπάνια φαίνεται να διαταράσσεται η σηματοδοτική οδός της πρωτεΐνης p27. Η έκφραση της πρωτεΐνης p53 σχετίζεται με την πρόγνωση των ασθενών και αποτελεί ανεξάρτητο δείκτη δυσμενούς έκβασης.