Προσδιορισμός επιπέδων του νατριουρητικού πεπτιδίου τύπου Β στο πλάσμα, σε παιδιά με συγγενή καρδιοπάθεια και διαφυγή από αριστερά προς τα δεξιά

Abstract

B-type natriuretic peptide (BNP) is a cardiac hormone, secreted mainly bythe ventricles in response to volume expansion and pressure load. In the last decades,BNP has been widely recognized as a reliable marker in adult cardiologicalevaluation. However, BNP applications in children have remained limited and forpaediatric patients, age- and sex-related normal values have not yet been compiled.The data from the few studies published to date suggest that the measurement of BNPmay be a useful marker in managing i) children with heart failure of various origins,ii) children treated with antracyclines, and iii) children who have had a cardiactransplantation. There is growing interest in research on BNP and pro-BNP in childrenwith congenital heart disease. Serum BNP and pro-BNP levels appear to be of futurevalue as effective biomarkers of systolic ventricular dysfunction in paediatric patientswith congenital heart disease.The aim of the present study is to determine plasma BNP levels inchildren with congenital heart disease (CHD) with left to right shunt (atrial septaldefect, patent ductus arteriosus and ventricular septal defect) and the analysis of theselevels in certain groups. Moreover, plasma levels of BNP are compared with the ratioof pulmonary blood flow/systematic blood flow (Qp/Qs), the mean pressure inpulmonary artery, the ejection fraction and various other echocardiographic data. Inaddition, we attempt to determine cut off values of BNP in order to find outcongenital heart disease with an hemodynamically significant shunt. Therefore, theaim of the study is further extended to indicate BNP a simple and effective biomarkerof following up the severity of congenital heart disease.We studied seventy six children (38 boys/38 girls, mean age 22.4 months)who suffered from CHD with a left to right shunt and were the «control group» and34 healthy children without not only congenital or acquired heart disease but alsowithout any disease capable to influence cardiovascular or respiratory function, whowere the «case group». Neonates were excluded from the study, as it is a generalconsensus that BNP levels are elevated right away after birth and decrease q uicklyduring the first days of life. Group A included : 31 children with atrial septal defect,23 with ventricular septal defect, 14 with a patent ductus arteriosus and 8 children hadboth atrial and ventricular septal defect.BNP was measured by a chemiluminescent microparticle immunoassay(CMIA) in all children.The amount of shunt (the ratio of pulmonary bloodflow/systematic blood flow (Qp/Qs) was measured using Doppler velocimetry andtwo-dimensional echocardiography. A haemodynamically significant left to rightshunt was defined as Qp/Qs>1.5. The statistical analysis was carried out using JMP8.0 software (SAS Inst., Cary, NC). Significances lower than 0.05 were considered asstatistically significant. Comparisons and correlations of BNP values between allpatient groups (eg. Children with or without CHD) were carried out using One WayANOVA (post hoc comparisons). BNP was also compared with echocardiographicdata reflecting right and left ventricle volume overload.The main results of our study are: 1) the sample of our study washomogeneous as far as the basic characteristics. 2) BNP levels were higher in childrenwith congenital heart disease compared with healthy children (p<0.001) 3) BNPvalues were similar among patients with ASD and VSD and healthy children, but theywere significantly higher in patients with PDA. 4) In children with CHD with ahemodynamically significant left to right shunt (Qp/Qs>1.5), BNP levels werestatistically significant higher (p<0.0003),while there were no significant differences in BNP children with CHD without significant left to right shunt and healthy children.5) In children with CHD, BNP was positively correlated with Qp/Qs, with the velocity(r=0.27, p=0.017) and the gradient (r=0.49,p<0.001) in pulmonary artery while therewas a negative correlation with ejection fraction (EF%).6) BNP levels weresignificantly higher in 10 infants with clinical signs of heart failure compared withchildren with CHD without congenital heart failure. Finally, 7) we attempted todetermine cut off values of BNP in order to detect with accuracy children with CHDwith left to right shunt. So BNP 24.4 pg/ml and 31.6 pg/ml could be used to identifypatients with congenital heart disease(Qp/Qs>1.5 and Qp/Qs>2 respectively) inchildhood.In conclusion, the significanceof an hemodynamic shunt in a child with acongenital heart disease with a left to right shunt can be estimated by a safe, simpleand inexpensive biochemical method.These results are consistent with previousreports and extend the knowledge in this field. Our study suggest a possible role ofBNP as a supplementary clinical tool in managing both the function of the right andthe left ventricle in infants and children with ASD,VSD and PDA and will thus be auseful clinical tool in managing children with CHD with left to right shunt. Thismeasurement cannot replace cardiac imaging but in future, it can providecomplementary to echocardiography, information for the evaluation of cardiacfunction and pulmonary status.

Το Β-τύπου νατριουρητικό πεπτίδιo (BNP) είναι μία ορμόνη πουεκκρίνεται κυρίως από τις κοιλίες της καρδιάς σε καταστάσεις υπερφόρτωσης όγκουή πίεσης. Τα τελευταία χρόνια, έχει αναδειχθεί η εξέχουσα θέση του ως αξιόπιστουβιολογικού δείκτη στην αξιολόγηση της καρδιακής λειτουργίας στους ενήλικες. Οιεφαρμογές του ΒΝΡ στην παιδική ηλικία παραμένουν ακόμη περιορισμένες, ενώκρίνεται επιτακτική η ανάγκη καθορισμού φυσιολογικών τιμών του για την παιδικήηλικία ανάλογα με την ηλικία και το φύλο. Μέχρι τώρα, οι λίγες μελέτες πουυπάρχουν στη βιβλιογραφία χρησιμοποιούν το ΒΝΡ στα παιδιά κυρίως ως δείκτηπαρακολούθησης της καρδιακής ανεπάρκειας ποικίλης αιτιολογίας, ως δείκτηκαρδιοτοξικότητας σε παιδιά που υποβάλλονται σε θεραπεία με ανθρακυκλίνες καιως δείκτη παρακολούθησης παιδιών που υποβλήθηκαν σε μεταμόσχευση καρδιάς.Παράλληλα αυξάνει συνεχώς η έρευνα όσον αφορά στη σημασία τόσο του BNP όσοκαι του τερματικού κλάσματος pro-BNP στις συγγενείς καρδιοπάθειες. Τα επίπεδαπλάσματος και των δυο βιοδεικτών πιθανότατα να αναδειχθούν στο μέλλοναποτελεσματικοί δείκτες εκτίμησης της συστολικής δυσλειτουργίας των κοιλιών σεπαιδιά με συγγενείς καρδιοπάθειες.Ο σκοπός της παρούσας μελέτης είναι η καταγραφή των επιπέδων τουΒΝΡ σε παιδιά με συγγενή καρδιοπάθεια (ΣΚ) με διαφυγή από αριστερά προς ταδεξιά (Α) (μεσοκοιλιακή επικοινωνία, ανοιχτό αρτηριακό πόρο και μεσοκολπικήεπικοινωνία) και η μελέτη των τιμών του στις εν λόγω ομάδες. Παράλληλασυγκρίνονται οι τιμές του με την αναίμακτη εκτίμηση του λόγου της πίεσηςπνευμονικής/συστηματικής κυκλοφορίας (Qp/Qs), τη μέση πίεση στην πνευμονικήαρτηρία, το κλάσμα εξώθησης και ποικίλες άλλες υπερηχοκαρδιογραφικέςπαραμέτρους. Σε δεύτερο χρόνο επιχειρείται να καθοριστούν τιμές αναφοράς τουBNP για την ανίχνευση αμοδυναμικά σημαντικής καρδιοπάθειας και ο σκοπός τηςμελέτης επεκτείνεται σε προσπάθεια να αναδείξει το ΒΝΡ εύκολο και αναίμακτοβιοδείκτη παρακολούθησης της βαρύτητας της συγγενούς καρδιοπάθειας,Μελετήθηκαν 76 βρέφη και παιδιά (38 αγόρια /38 κορίτσια, μέση ηλικία22.4 μήνες που έπασχαν από συγγενή καρδιοπάθεια, με κοινό γνώρισμα τη διαφυγήαίματος από τις αριστερές προς τις δεξιές καρδιακές κοιλότητες ( Α→ ) διαφυγή, ταοποία αποτέλεσαν την ομάδα Α και 34 βρέφη και παιδιά χωρίς συγγενή ή επίκτητηκαρδιοπάθεια και χωρίς άλλη πάθηση που να επηρεάζει την καρδιακή ή πνευμονικήλειτουργία, τα οποία αποτέλεσαν την «ομάδα ελέγχου». Τα νεογνά εξαιρέθηκαν απότη μελέτη μας γιατί είναι γενικά αποδεκτό ότι τα επίπεδα ΒΝΡ είναι υψηλότερα μετάτη γέννηση και μειώνονται ταχύτατα τις πρώτες ημέρες της ζωής. Στην ομάδα Ασυμπεριλήφθηκαν : 31 ασθενείς με μεσοκολπική επικοινωνία, 23 με μεσοκοιλιακήεπικοινωνία, 14 με ανοικτό αρτηριακό πόρο και 8 παιδιά με ταυτόχρονη ύπαρξημεσοκολπικής και μεσοκοιλιακής επικοινωνίας.Σε όλα τα παιδιά της μελέτης, το ΒΝΡ προσδιορίστηκε μεμικροσωματιδιακή ανοσοεξέταση χημειοφωταύγειας (CMIA). Ο όγκος της διαφυγής(ο λόγος πνευμονικής προς συστηματική παροχή : Qp/Qs) προσδιορίζεταιυπερηχοκαρδιογραφικά με συνδυασμό 2D και Doppler υπερηχοκαρδιογραφίας. 9ςαιμοδυναμικά σημαντική διαφυγή ορίζεται ο λόγος Qp/Qs>1,5. Η στατιστικήανάλυση έγινε με το λογισμικό JMP 8.0 (SAS Inst., Cary, NC).Σημαντικότητεςμικρότερες του 0.05 θεωρήθηκαν στατιστικά σημαντικές. Η σύγκριση των τιμώνΒΝΡ ανάμεσα στις διάφορες υποομάδες (π.χ. ασθενείς και υγιείς) έγινε με τηδοκιμασία One Way ANOVA με έλεγχο Tukey (post hoc συγκρίσεις). Το ΒΝΡ συσχετίστηκε με υπερηχοκαρδιογραφικά δεδομένα που αντανακλούν τηνυπερφόρτωση όγκου των δεξιών και αριστερών καρδιακών κοιλοτήτων.Τα κυριότερα αποτελέσματα της μελέτης είναι :1) Υπάρχει ομοιογένειαως προς τα κύρια χαρακτηριστικά του δείγματος. 2) Tα επίπεδα ΒΝΡ ήταν υψηλότεραστα παιδιά με συγγενή καρδιοπάθεια σε σχέση με τα υγιή παιδιά. (p <0.001) 3) ενυπήρχαν σημαντικές διαφορές ανάμεσα στα υγιή παιδιά, τα παιδιά με μεσοκολπικήεπικοινωνία και τα παιδιά με μεσοκοιλιακή επικοινωνία , ενώ τα επίπεδα ΒΝΡ ήτανσαφώς υψηλότερα σε ασθενείς με ανοικτό αρτηριακό πόρο σε σύγκριση με όλες τιςομάδες. 4) Στα παιδιά με ΣΚ με διαφυγή αιμοδυναμικά σημαντική (Qp/Qs>1.5), τοBNP ήταν στατιστικώς σημαντικά υψηλότερο (p<0.0003), ενώ στους ασθενείς χωρίςαιμοδυναμική επιβάρυνση( Qp/Qs <=1.5) οι τιμές BNP δεν διέφεραν σημαντικά σεσύγκριση με αυτές των φυσιολογικών παιδιών. 5) Στα παιδιά με ΣΚ, υπάρχει θετικήκαι σημαντική γραμμική συσχέτιση ανάμεσα στις τιμές του ΒΝΡ και τηναιμοδυναμική επιβάρυνση (Qp/Qs) μέσω του shunt καθώς και με την ταχύτητα (r=0.27, p=0.017) και την κλίση πίεσης (r =0.49, p<0.001) στην πνευμονική αρτηρία,ενώ αρνητική συσχέτιση παρατηρήθηκε με το κλάσμα εξώθησης. (EF%) 6) Παιδιάπου ανέπτυξαν καρδιακή ανεπάρκεια στο έδαφος της καρδιοπάθειας παρουσιάζουνυψηλότερες τιμές ΒΝΡ σε σχέση με τα υπόλοιπα καρδιοπαθή παιδιά με στατιστικάσημαντική διαφορά. 7) Τέλος, έγινε προσπάθεια καθορισμού τιμών αναφοράς για τοΒΝΡ ώστε να ανιχνεύονται με ακρίβεια παιδιά με συγγενή καρδιοπάθεια με Α→διαφυγή. Έτσι τιμές ΒΝΡ 24.4 pg/ml και 31.6 pg/ml μπορούν να χρησιμοποιηθούν μεακρίβεια για την ανίχνευση ασθενών με ΣΚ με Α→ διαφυγή (Qp/Qs>1.5 καιQp/Qs>2 αντίστοιχα) στην παιδική ηλικία.Συμπερασματικά, η αιμοδυναμική επιβάρυνση μιας ΣΚ μπορεί ναεκτιμάται με απλή, ασφαλή, χαμηλού κόστους βιοχημική μέθοδο. Τα αποτελέσματατης μελέτης μας συμφωνούν με ευρήματα προηγούμενων μελετών και τα διευρύνουν.Η μελέτη μας προτείνει το βιοδείκτη ΒΝΡ ως συμπληρωματικό κλινικό εργαλείοαξιολόγησης της καρδιακής λειτουργίας και κυρίως της πνευμονικής επιβάρυνσηςενός παιδιού με ΣΚ με Α→ διαφυγή. Σε καμμία περίπτωση, ο προσδιορισμός τουΒΝΡ, δεν μπορεί να αντικαταστήσει το υπερηχοκαρδιογράφημα ή τον καρδιακόκαθετηριασμό, αλλά σίγουρα μπορεί να παρέχει συμπληρωματικά πληροφορίες γιατην καρδιακή λειτουργία και την πνευμονική επιβάρυνση.