Σχεδιασμός, σύνθεση και βιολογική αποτίμηση μη πεπτιδικών ανταγωνιστών του ΑΤ1 υποδοχέα της αγγειοτενσίνης ΙΙ με βάση το ουροκανικό οξύ, ως πιθανοί αντιυπερτασικοί παράγοντες

Abstract

In this thesis, the design and synthesis of nonpeptide mimetics of Angiotensin II (Ang II), a hypertension-inducing agent, which can bear chemical groups that simulate at least three of Ang II pharmacophores. The imidazole E-Urocanic Acid was used as the starting material, because an imidazole ring is the main structural characteristic of the many commercially available Sartans. However, aiming differentiation to them, alteration of the pharmacophore positions was attempted. Some sites of E-Urocanic Acid were suitably modified, resulting in the production of a variety of final analogs-potent Ang II AT1 receptor antagonists. At least one of the imidazole ring nitrogen atoms was substituted with a benzyl or biphenylyl aromatic system, on which a tetrazole moiety is always present. The carbohydrate chain of the 4-position of urocanic acid can be unsaturated or saturated and its terminal carboxyl group can be free or in the form of a methyl or (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl) carboxylate. The last step of each synthetic route was the removal of the Trt-type protecting groups of the protected intermediates, which reveals their active pharmacophores. The final compounds were all afforded as bis trifluoroacetic acid salts. The Ang II AT1 receptor binding assay was performed for each of these analogs. This in vitro experiment demonstrated the affinity of the final compounds for the AT1 receptor and consequently their potency to act in an antagonistic manner.

Στην παρούσα διατριβή πραγματοποιήθηκε ο σχεδιασμός και η σύνθεση μη πεπτιδικών μιμητών της Αγγειοτενσίνης II (Ang II), ενός παράγοντα που ευθύνεται για την πρόκληση υπέρτασης, οι οποίοι διαθέτουν χημικές ομάδες που προσομοιάζουν σε τουλάχιστον τρεις από τις φαρμακοφόρες ομάδες αυτής. Ως αρχικό υπόστρωμα επιλέχθηκε το ιμιδαζόλιο Ε-ουροκανικό οξύ, δεδομένου ότι ένας ιμιδαζολικός δακτύλιος αποτελεί το πλέον σύνηθες χαρακτηριστικό της πλειοψηφίας των εμπορικά διαθέσιμων Σαρτανών. Ως διαφοροποίηση, όμως, σε σχέση με αυτές, επιχειρήθηκε η αλλαγή στον προσανατολισμό των διαφόρων φαρμακοφόρων ομάδων. Ορισμένα σημεία του Ε-ουροκανικού οξέος τροποποιήθηκαν κατάλληλα, με αποτέλεσμα την παραγωγή μίας ποικιλίας τελικών αναλόγων, πιθανών ανταγωνιστών του ΑΤ1 υποδοχέα της Αγγειοτενσίνης ΙΙ. Τουλάχιστον ένα από τα άτομα αζώτου του ιμιδαζολίου υποκαταστάθηκε με ένα βενζυλικό ή διφαινυλικό αρωματικό σύστημα, το οποίο πάντα φέρει την ομάδα του τετραζολίου. Η υδρογονανθρακική αλυσίδα του ουροκανικού οξέος μπορεί να είναι ακόρεστη ή κορεσμένη και η καρβοξυλομάδα του άκρου αυτής μπορεί να είναι ελεύθερη ή εστεροποιημένη με την μεθυλομάδα ή την (5-μεθυλο-2-οξο-1,3-διοξολο-4-υλ)μεθυλομάδα. Σε όλα τα συντεθέντα ενδιάμεσα πραγματοποιήθηκε απομάκρυνση των Trt-τύπου προστατευτικών ομάδων και τα τελικά ανάλογα υφίστανται στην μορφή των δις τριφθοροοξικών αλάτων. Στα τελικά ανάλογα πραγματοποιήθηκε in vitro δοκιμή ανταγωνιστικής πρόσδεσης στον ΑΤ1 υποδοχέα της Ang II, με στόχο την διερεύνηση και τον υπολογισμό της συγγένειάς τους για αυτόν και, επομένως, και της ανταγωνιστικής τους ισχύος.