Study of the effect of repeated anaesthetic drug administrations on the degree of sedation and safety in dogs and cats

Abstract

The present study aimed to evaluate the effect of the consecutive administration of sedative or opioid drugs following an initial dexmedetomidine administration, on the degree and duration of sedation, quality of recovery and safety in dogs and cats. Dexmedetomidine is frequently used in the clinical practice as a pre–anaesthetic or sedative agent in dogs and cats. In some cases, during sedation process, the administered 156dose of dexmedetomidine is not sufficient to perform the required procedure, which raises the question of whether an additional dose of dexmedetomidine or another anaesthetic drug can enhance its effect and induce the required sedation, while maintaining a safe anaesthesia. According to the existing literature, there is insufficient data on the action of dexmedetomidine when it is re–administered, in case the first dose did not induce the required sedation. Moreover, there is insufficient data regarding the specific effects of commonly used drugs administered after an initial dose of dexmedetomidine. This study evaluated this sedative effect and the safety of repeated administrations of dexmedetomidine, as well as the combination of dexmedetomidine with other common sedative drugs, such as butorphanol, buprenorphine, tramadol, midazolam and ketamine. In addition, the study examined whether the second dose of dexmedetomidine would induce satisfactory and safe sedation, and which of the individual additional drugs provided the most effective sedation in animals following an insufficient dose of dexmedetomidine. This thesis included two prospective, crossover, blind and randomised studies in dogs and cats. The study in dogs included a total of six healthy, adult Beagles and the study in cats included six healthy, adult common European cats. The animals participated into seven different groups according to the sedative combination used. All animals received an initial dose of dexmedetomidine IM. The initial administration of dexmedetomidine was followed by an IM administration of a second dexmedetomidine dose or by the administration of butorphanol, buprenorphine, tramadol, midazolam, ketamine or saline. The degree of sedation was assessed using the Grint sedation scale, while the quality of recovery was assessed using the simple descriptive scale of Lozano et al. and the quality of recovery scale of Sams et al. To assess the safety of the administered drugs, repeated measurements of heart and respiratory rates, glucose, cardiac troponin I (cTnI) and creatinine, as well as repeated arterial or venous blood gas analyses were performed. A quantitative regression model and multilevel parametric survival models, as well as the Wilcoxon test and paired t–tests were used for data analysis. In the cats of the study, the repeated administration of dexmedetomidine and the combination of dexmedetomidine with butorphanol or with ketamine enhanced the level and duration of sedation. Administration of midazolam negatively affected the initial dexmedetomidine sedation and prolonged recovery. The drug combinations administered did not affect acid-base balance, electrolytes, renal and cardiac function. Respiratory rate and partial pressure of oxygen were significantly reduced by the administration of dexmedetomidine in combination with opioids, but the values remained within normal limits. The administration of the drug combinations significantly increased glucose values and decreased haematocrit and hemoglobin values, although within normal limits. In the dogs of the study, repeated administration of dexmedetomidine did not improve the quality or duration of sedation. On the contrary, the sedative effect of dexmedetomidine was enhanced by the addition of opioids. Administration of midazolam or ketamine negatively affected the initial sedation and the quality of recovery. A significant decrease in heart and respiratory rates, as well as partial pressure 157of oxygen, was observed, although within normal limits. Cardiac troponin I and creatinine concentrations were not significantly affected. Dexmedetomidine administration significantly increased glucose concentrations. The hyperglycemic effect of dexmedetomidine was attenuated by the administration of opioids and midazolam. The administration of the drug combinations reduced hematocrit and hemoglobin concentrations, while they remained within normal limits. Supplemental oxygen may be beneficial during the administration of sedative protocols including dexmedetomidine. Due to changes in glucose and haematocrit concentrations, the above protocols are not recommended in cats and dogs with hyperglycemia or anaemia.

Η παρούσα μελέτη είχε ως σκοπό την αξιολόγηση της επίδρασης διάφορων αναισθητικών ουσιών συνδυαστικά μεταξύ τους και σε επαναληπτικές χορηγήσεις στο βαθμό καταστολής, στη διάρκεια δράσης, στην ποιότητα ανάνηψης και στην ασφάλεια της χρήσης τους στο σκύλο και στη γάτα. Η δεξμεδετομιδίνη χρησιμοποιείται πολύ συχνά στην κλινική πράξη ως προαναισθητική ουσία με σκοπό την καταστολή των μικρών ζώων. Σε κάποιες περιπτώσεις κατά τη διαδικασία της ηρέμησης, η χορηγούμενη δόση της δεξμεδετομιδίνης δεν επαρκεί για την πραγματοποίηση των απαιτούμενων χειρισμών ή μικροεπεμβάσεων, οπότε γεννάται το ερώτημα αν μία επιπλέον δόση δεξμεδετομιδίνης ή κάποιο άλλο αναισθητικό φάρμακο μπορεί να ενισχύσει την δράση της και να επιφέρει το επιθυμητό κατασταλτικό αποτέλεσμα, παραμένοντας στα πλαίσια μιας ασφαλούς ηρέμησης. Σύμφωνα με την υπάρχουσα βιβλιογραφία δεν υπάρχουν αρκετά δεδομένα για τη δράση της δεξμεδετομιδίνης, όταν αυτή επαναχορηγείται σε δεύτερο χρόνο, σε περίπτωση που η πρώτη δόση δεν επιφέρει τοαπαιτούμενο κατασταλτικό αποτέλεσμα. Επιπλέον, δεν υπάρχουν αρκετά δεδομένα όσον αφορά την ανάγκη προσθήκης άλλων αναισθητικών φαρμάκων, τον τρόπο δράσης και τα επίπεδα ασφάλειας των φαρμάκων που επαναχορηγούνται. Στην παρούσα έρευνα μελετήθηκε αυτή η κατασταλτική δράση και η ασφάλεια χορήγησης της δεξμεδετομιδίνης σε επαναλαμβανόμενες χορηγήσεις, καθώς και σε συνδυασμό με άλλα ηρεμιστικά φάρμακα τα οποία χρησιμοποιούνται συχνά στην κλινική πράξη, όπως η βουτορφανόλη, η βουπρενορφίνη, η τραμαδόλη, η μιδαζολάμη και η κεταμίνη. Επιπλέον, μελετήθηκε κατά πόσο η δεύτερη δόση της δεξμεδετομιδίνης προκάλεσε ικανοποιητική και ασφαλή καταστολή, αλλά και ποιο από τα επιμέρους φάρμακα είχε την καλύτερη ηρεμιστική δράση σε ζώα με ελλιπή καταστολή έπειτα από χορήγηση δεξμεδετομιδίνης. Η διατριβή αυτή βασίζεται σε δύο προοπτικές, διασταυρούμενες, τυφλές και τυχαιοποιημένες μελέτες σε σκύλους και γάτες. Η μελέτη στους σκύλους συμπεριέλαβε συνολικά έξι υγιείς, ενήλικους σκύλους φυλής Beagle και η μελέτη στις γάτες συμπεριέλαβε έξι υγιείς, ενήλικες γάτες κοινής Ευρωπαϊκής φυλής. Τα ζώα συμμετείχαν σε επτά διαφορετικές ομάδες ανάλογα με το είδος της ηρέμησης πουέλαβαν. Όλα τα ζώα έλαβαν μία αρχική δόση δεξμεδετομιδίνης ενδομυϊκά. Η αρχική χορήγηση της δεξμεδετομιδίνης, ακολουθήθηκε από την ενδομυϊκή χορήγηση μιας επαναληπτικής δόσης δεξμεδετομιδίνης ή από την χορήγηση βουτορφανόλης, βουπρενορφίνης, τραμαδόλης, μιδαζολάμης, κεταμίνης ή φυσιολογικού ορού. Ο βαθμός καταστολής αξιολογήθηκε με τη χρήση της κλίμακας ηρέμησης του Grint, ενώ η ποιότητα της ανάνηψης με την απλή περιγραφική κλίμακα των Lozano et al. και την κλίμακα ποιότητας ανάνηψης των Sams et al. Για την αξιολόγηση της ασφάλειας των χορηγούμενων φαρμάκων, πραγματοποιήθηκαν επαναλαμβανόμενες μετρήσεις καρδιακής και αναπνευστικής συχνότητας, 155γλυκόζης, καρδιακής τροπονίνης I (cTnI) και κρεατινίνης, καθώς και επαναλαμβανόμενες αναλύσεις αερίων αρτηριακού αίματος στην περίπτωση των σκύλων ή φλεβικού αίματος στην περίπτωση των γατών. Για τη στατιστική ανάλυσητων δεδομένων χρησιμοποιήθηκε ένα μοντέλο ποσοτικής παλινδρόμησης και πολυεπίπεδα παραμετρικά μοντέλα επιβίωσης, καθώς και τα τεστ Wilcoxon και paired t–test. Στις γάτες του πειραματισμού η επαναλαμβανόμενη χορήγηση δεξμεδετομιδίνης και ο συνδυασμός δεξμεδετομιδίνης με βουτορφανόλη ή με κεταμίνη ενίσχυσε το επίπεδο και τη διάρκεια καταστολής. Η χορήγηση της μιδαζολάμης επηρέασε αρνητικά την αρχική καταστολή της δεξμεδετομιδίνης και καθυστέρησε την ανάνηψη. Οι συνδυασμοί φαρμάκων που χορηγήθηκαν δεν επηρέασαν την οξεοβασική ισορροπία, τους ηλεκτρολύτες, τη νεφρική και τηνκαρδιακή λειτουργία. Η αναπνευστική συχνότητα και η μερική πίεση οξυγόνουμειώθηκαν σημαντικά με τη χορήγηση της δεξμεδετομιδίνης σε συνδυασμό με τα οπιοειδή, αλλά οι τιμές παρέμειναν εντός φυσιολογικών ορίων. Η χορήγηση των συνδυασμών φαρμάκων αύξησαν σημαντικά τις τιμές γλυκόζης και υπήρξε σημαντική μείωση στις τιμές του αιματοκρίτη και της αιμοσφαιρίνης, αλλά εντός φυσιολογικών ορίων.Στους σκύλους του πειραματισμού η επαναλαμβανόμενη χορήγηση δεξμεδετομιδίνης δεν βελτίωσε την ποιότητα ή τη διάρκεια της καταστολής. Αντίθετα, η ηρεμιστική δράση της δεξμεδετομιδίνης ενισχύθηκε με την προσθήκη των οπιοειδών. Η χορήγηση μιδαζολάμης ή κεταμίνης επηρέασε αρνητικά την αρχική καταστολή και την ποιότητα ανάνηψης. Παρατηρήθηκε σημαντική μείωση στις τιμέςκαρδιακής και αναπνευστικής συχνότητας, καθώς και στις τιμές της μερικής πίεσης οξυγόνου, αλλά εντός φυσιολογικών ορίων. Οι συγκεντρώσεις καρδιακής τροπονίνης και κρεατινίνης δεν επηρεάστηκαν. Η χορήγηση της δεξμεδετομιδίνης αύξησε σημαντικά τις συγκεντρώσεις γλυκόζης. Η υπεργλυκαιμική δράση της δεξμεδετομιδίνης μετριάστηκε με τη χορήγηση οπιοειδών και μιδαζολάμης. Η χορήγηση των συνδυασμών φαρμάκων μείωσε τις συγκεντρώσεις αιματοκρίτη και αιμοσφαιρίνης, ενώ παρέμειναν εντός φυσιολογικών ορίων. Η χορήγηση συμπληρωματικού οξυγόνου μπορεί να είναι ευεργετική κατά τη χορήγηση ηρεμιστικών πρωτοκόλλων που περιλαμβάνουν δεξμεδετομιδίνη. Λόγω αλλαγών στις συγκεντρώσεις γλυκόζης και αιματοκρίτη, δεν συνιστάται η χορήγηση των παραπάνω πρωτοκόλλων σε γάτες ή σκύλους με προυπάρχουσα υπεργλυκαιμία ή αναιμία.