Περίληψη
Το πρόβλημα της αναδίπλωσης των πρωτεϊνών είναι ένα από τα πολλά άλυτα στη βιοχημεία και έχει αναγνωριστεί ως ένα από τα πιο κρίσιμα να απαντηθούν, ειδικά επειδή η περίπλοκη δομή μίας πρωτεΐνης καθιστά δύσκολη την πρόβλεψη των σωστών μοτίβων αναδίπλωσης. Με την αναγνώριση αρκετών ασθενειών ως διαταραχών αναδίπλωσης πρωτεϊνών, την έκρηξη πληροφοριών του γονιδιώματος και την ανάγκη για αποτελεσματικούς τρόπους πρόβλεψης της δομής των πρωτεϊνών, η αναδίπλωση πρωτεϊνών έχει προβληθεί ως θεμελιώδες ζήτημα στην έρευνα των μοριακών επιστημών. Καθώς η λειτουργικότητα των πρωτεϊνών μπορεί να επηρεαστεί από μεταλλάξεις, η μελέτη πιθανών αλλαγών στην τριτοταγή δομή των πρωτεϊνών μπορεί να αποκαλύψει τις σχέσεις μεταξύ των μεταλλάξεων και της λειτουργίας μιας πρωτεΐνης. Χρησιμοποιώντας προσομοιώσεις πρωτεϊνών, μάθαμε ότι οι πρωτεΐνες είναι εξαιρετικά δυναμικές και χωρίς συνδέτη, αποκτούν πολυάριθμες τρισδιάσστατες δομές, ανοιχτές και κλειστές, που σταθεροποιούνται επιλεκτικά με τη δέσμευση αγωνιστ ...
Το πρόβλημα της αναδίπλωσης των πρωτεϊνών είναι ένα από τα πολλά άλυτα στη βιοχημεία και έχει αναγνωριστεί ως ένα από τα πιο κρίσιμα να απαντηθούν, ειδικά επειδή η περίπλοκη δομή μίας πρωτεΐνης καθιστά δύσκολη την πρόβλεψη των σωστών μοτίβων αναδίπλωσης. Με την αναγνώριση αρκετών ασθενειών ως διαταραχών αναδίπλωσης πρωτεϊνών, την έκρηξη πληροφοριών του γονιδιώματος και την ανάγκη για αποτελεσματικούς τρόπους πρόβλεψης της δομής των πρωτεϊνών, η αναδίπλωση πρωτεϊνών έχει προβληθεί ως θεμελιώδες ζήτημα στην έρευνα των μοριακών επιστημών. Καθώς η λειτουργικότητα των πρωτεϊνών μπορεί να επηρεαστεί από μεταλλάξεις, η μελέτη πιθανών αλλαγών στην τριτοταγή δομή των πρωτεϊνών μπορεί να αποκαλύψει τις σχέσεις μεταξύ των μεταλλάξεων και της λειτουργίας μιας πρωτεΐνης. Χρησιμοποιώντας προσομοιώσεις πρωτεϊνών, μάθαμε ότι οι πρωτεΐνες είναι εξαιρετικά δυναμικές και χωρίς συνδέτη, αποκτούν πολυάριθμες τρισδιάσστατες δομές, ανοιχτές και κλειστές, που σταθεροποιούνται επιλεκτικά με τη δέσμευση αγωνιστών και ανταγωνιστών. Αυτή η διδακτορική διατριβή περιγράφει μια δομική-βιοπληροφορική προσέγγιση προκειμένου να βρεθούν υποψήφιες πρωτεΐνες και συγκεκριμένες μεταλλάξεις που μπορεί να συνδέονται με την παθογένεια και την εξέλιξη πολυπαραγοντικών διαταραχών, όπως η Νόσος Αλτσχάιμερ. Για την αξιολόγηση της επίδρασης των μεταλλάξεων, οι πρωτοταγείς δομές και οι σχετικές μεταλλάξεις ανακτήθηκαν από δημόσιες βάσεις δεδομένων. Κάθε δομή προβλέφθηκε με βάση αποτελεσματικές μεθοδολογίες πρόβλεψης δομής. Πραγματοποιήθηκε συγκριτική αξιολόγηση των δομικών εργαλείων πρόβλεψης. Πραγματοποιήθηκε συγκριτική ανάλυση μεταλλαγμένων και μη μεταλλαγμένων πρωτεϊνών με βάση τις κλασικές μεθόδους βιοπληροφορικής (TM-Score, RMSD, κ.λπ.) καθώς και καθιερωμένων προγραμμάτων περιγραφής που βασίζονται σε σχήματα που ανακτήθηκαν από μεθοδολογίες αναγνώρισης αντικειμένων. Στις δομές εφαρμόστηκαν μεθοδολογίες χωρίς επίβλεψη, προκειμένου να εντοπιστούν ομάδες μεταλλαγμένων πρωτεϊνικών δομών με παρόμοια επίδραση. Η μεθοδολογία που χρησιμοποιήθηκε ήταν πολύ αποτελεσματική και δημιούργησε με επιτυχία μια νέα διάσταση στη διαδικασία προσδιορισμού της παθογένειας. Αυτή η διδακτορική διατριβή χαρακτήρισε 110 μεταλλαγμένες δομές της PSEN1 ως παθογόνες για τη Νόσο Αλτσχάιμερ, καθώς επίσης και έξι ασαφείς δομές για την APP, εννέα για την PSEN2 και τέσσερις για την πρωτεΐνη MAPT.
περισσότερα
Περίληψη σε άλλη γλώσσα
The problem of protein folding is one of the many unsolved paradigms in biochemistry and has been considered as one of the most important challenges to solve, particularly because the complicated protein structure makes it challenging to predict the optimal folding patterns. Protein folding has been projected as a fundamental issue in the research of molecular sciences as a result of the identification of several diseases as protein folding disorders, the explosion of information regarding the genome, and the requirement for effective methods to predict the structure of proteins. The study of probable variations in the tertiary structure of proteins may give new insights linked to the relationship between mutations and protein functions. This is because mutations have the potential to have an effect on the functionality of proteins. We discovered through the use of protein simulations that proteins are extremely dynamic and, in the absence of a ligand, sample a wide variety of conforma ...
The problem of protein folding is one of the many unsolved paradigms in biochemistry and has been considered as one of the most important challenges to solve, particularly because the complicated protein structure makes it challenging to predict the optimal folding patterns. Protein folding has been projected as a fundamental issue in the research of molecular sciences as a result of the identification of several diseases as protein folding disorders, the explosion of information regarding the genome, and the requirement for effective methods to predict the structure of proteins. The study of probable variations in the tertiary structure of proteins may give new insights linked to the relationship between mutations and protein functions. This is because mutations have the potential to have an effect on the functionality of proteins. We discovered through the use of protein simulations that proteins are extremely dynamic and, in the absence of a ligand, sample a wide variety of conformational states, including both open and closed configurations. These states are selectively stabilized by the binding of agonists and antagonists, respectively.This PhD thesis describes a structural-bioinformatics method as a means of identifying candidate proteins and particular mutations that may be associated with the development and progression of disease. The primary structures and the mutations that are associated with them were retrieved from public databases so that an effect analysis could be performed. Effective approaches for structure prediction were used to make predictions about each structure. A comparison of the structural prediction tools' performance was successfully carried out. Classic bioinformatics methods (TM-Score, RMSD, etc.) and established shape-based descriptors acquired from object recognition methodologies were both utilized in the comparative analysis of altered and unmutated protein sequences. The structures were analyzed using unsupervised methods in order to discover groups of mutations having a similar impact on the structure. The method that was applied was highly efficient, and it was able to successfully introduce a new facet into the process of determining pathogenicity.In this doctoral thesis, 110 mutant structures of PSEN1 were characterized as being pathogenic. Additionally, six unclear structures were characterized for APP, nine for PSEN2, and four for MAPT protein.
περισσότερα