Συσχέτιση του συνδρόμου αποφρακτικής άπνοιας στον ύπνο με καρδιαγγειακή νοσηρότητα και με πολυμορφισμούς των γονιδίων GPR83, ATP2B4 ΚΑΙ ΑRRB1

Abstract

Obstructive sleep apnea hypopnea syndrome (OSAHS) is a common disorder presenting with recurrent episodes of partial or complete upper airway obstruction that result in sleep disruption and intermittent hypoxemia with variable severity. OSAHS is believed to be an independent risk factor for cardiovascular disease as it is associated with metabolic disorders that are closely linked to cardiovascular complications such as arterial hypertension, heart failure, metabolic syndrome, coronary heart disease and ischemic stroke. On the genomic level, this pathophysiological substrate is linked with chronic upregulation of oxidative stress and hypoxia-responsive pathways and genes. The objective of the present study was to investigate the association between the presence of cerebral small vessel disease (CSVD) in patients with OSAHS in a Greek population. Furthermore, we aim to evaluate the impact of OSAHS in brainstem—white matter hyperintensities (B-WMH) since little is known regarding B-WMH topography. In addition, we aimed to elucidate the role of four intergenic SNPs: rs999944, rs75108997, rs35329661 and rs116133558 in a clinical cohort and via a standalone in silico workflow.Regarding the first research question, the study included 24 patients with moderate and severe OSAHS and 34 healthy volunteers, who were the control group. All participants underwent brain Magnetic Resonance Imaging (MRI) to look for the presence of CSVD. Specifically, lesions were looked for in periventricular white matter (PVWM), deep white matter (DWM) and brain stem-white matter hyperintensities (B-WMH). The results showed that among patients with OSAHS, 79.1% had CSVD (grade 1-3, Fazekas scale score) in DWM and 91.7% in PVWM, while 22.4% in B-WMH. Also, patients with OSAHS had a much higher degree of CSVD in DWM and PVWM compared to the control group (p<0.001). Multivariate analysis showed an independent statistically significant association between OSAHS and CSVD (DWM and PVWM) (p = 0.033, OR95% CI: 8.66 (1.19-63.08) andp = 0.002, OR 95% CI: 104.98 (5.15-2141)). The same analysis showed a moderate correlation of the OSAHS with B-WMH (p = 0.053, OR 15.07 (0.97-234.65)). Subsequently, in 102 patients with OSAHS and 50 healthy volunteers, genetic testing of the above polymorphisms was performed. The results showed that rs116133558 and rs75108997 polymorphisms were invariant in our study population, while rs35329661 polymorphism was more than 95% invariant. Polymorphism rs999944 showed significant (>5%) variance in our study population and was used in the binary logistic regression model. In silico analyses of the mechanism by which these SNPs may influence the pathophysiology of OSAHS revealed a transcriptional network consisting of 274 genes. This network was involved in multiple gene 'signatures'/subtypes, such as those associated with cancer, as well as in the lipogenesis pathway.Our study demonstrated the existence of an independent statistically significant association of OSAHS with CSVD suggesting that vascular factors could be involved in both CSVD and OSAHS pathogenesis. We also found a moderate association of OSAHS with B-WMH, which is particularly relevant to the pathophysiology of the syndrome given that the brainstem plays a major role in respiratory control. Furthermore, our study revealed a regulatory network in OSAHS using transcriptional targets of transgenic SNPs and mapped their contribution to the pathophysiology of the syndrome and the interplay between lipocytokine signaling and cancer-associated transcriptional dysregulation. Our findings warrant further investigation in order to confirm both the association of OSAHS with cardiovascular diseases, specifically CSVD, and to fully elucidate the genetic basis of OSAHS.

Το Σύνδρομο Αποφρακτικής Άπνοιας στον Ύπνο (ΣΑΑΥ) είναι μια αναπνευστική διαταραχή η οποία χαρακτηρίζεται από επαναλαμβανόμενα επεισόδια μερικής ή πλήρους απόφραξης των ανώτερων αεραγωγών κατά τη διάρκεια του ύπνου. Το ΣΑΑΥ πιστεύεται ότι είναι ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για καρδιαγγειακές παθήσεις καθώς σχετίζεται με μεταβολικές διαταραχές, οι οποίες συνδέονται στενά με καρδιαγγειακές επιπλοκές, όπως η αρτηριακή υπέρταση, η καρδιακή ανεπάρκεια, το μεταβολικό σύνδρομο, η στεφανιαία νόσος και το αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο. Επιπλέον, υπάρχουν ισχυρά στοιχεία που υποστηρίζουν τη συμβολή γενετικών παραγόντων στην παθοφυσιολογία του συνδρόμου.Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν η διερεύνηση της συσχέτισης μεταξύ της νόσου των μικρών αγγείων του εγκεφάλου (CSVD) και του ΣΑΑΥ. Επιπλέον, στην τρέχουσα μελέτη αναλύσαμε τόσο σε μελέτη κλινικής κοόρτης όσο και σε μελέτη προσομοίωσης με τη βοήθεια του υπολογιστή (in silico) τέσσερις μονονουκλεοτιδικούς πολυμορφισμούς (SNPs), rs999944, rs75108997, rs35329661 και rs116133558 που έχουν συσχετιστεί με το ΣΑΑΥ.Όσον αφορά το πρώτο ερευνητικό ερώτημα, η μελέτη περιελάμβανε 24 ασθενείς με μέτριου και σοβαρού βαθμού ΣΑΑΥ και 34 υγιείς εθελοντές, που αποτέλεσαν την ομάδα ελέγχου. Όλοι οι συμμετέχοντες υποβλήθηκαν σε μαγνητική τομογραφία (MRI) εγκεφάλου, προκειμένου να αναζητηθεί η ύπαρξη της CSVD. Συγκεκριμένα, αναζητήθηκαν βλάβες στην περικοιλιακή λευκή ουσία (periventricular white matter, PVWM), στην εν τω βάθει λευκή ουσία (deep white matter, DWM) και στη λευκή ουσία του εγκεφαλικού στελέχους (brainstem – white matter hyperintensities, B-WMH). Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι μεταξύ των ασθενών με ΣΑΑΥ, το 79,1% είχε CSVD (βαθμός 1–3, βαθμολογία κλίμακας Fazekas) στην DWM και 91,7% στην PVWM, ενώ το 22,4% στην B-WMH. Επίσης, οι ασθενείς με ΣΑΑΥ είχαν πολύ υψηλότερο βαθμό CSVD στην DWM και στην PVWM σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου (p< 0,001). Η πολυμεταβλητή ανάλυση έδειξε ανεξάρτητη στατιστικά σημαντική συσχέτιση του ΣΑΑΥ με την CSVD (DWM και PVWM) (p = 0,033, OR95% CI: 8,66 (1,19–63,08) και p = 0,002, OR 95% CI: 104,98 (5,15–2141)). Η ίδια ανάλυση έδειξε μέτρια συσχέτιση του ΣΑΑΥ με την B-WMH (p = 0,053, OR 15,07 (0,97–234,65)).Αναφορικά με το δεύτερο ερευνητικό ερώτημα, σε 102 ασθενείς με ΣΑΑΥ και 50 υγιείς εθελοντές, έγινε γενετικός έλεγχος των παραπάνω πολυμορφισμών. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι οι πολυμορφισμοί rs116133558 και rs75108997 ήταν αμετάβλητοι στον πληθυσμό της μελέτης μας, ενώ ο πολυμορφισμός rs35329661 ήταν περισσότερο από 95% αμετάβλητο. Ο πολυμορφισμός rs999944 εμφάνισε σημαντική (>5%) διακύμανση στον πληθυσμό της μελέτης μας και χρησιμοποιήθηκε στο μοντέλο δυαδικής λογιστικής παλινδρόμησης. Οι In silico αναλύσεις του μηχανισμού με τον οποίο τα SNPs μπορεί να επηρεάσουν την παθοφυσιολογία του ΣΑΑΥ αποκάλυψαν ένα μεταγραφικό δίκτυο αποτελούμενο από 274 γονίδια. Αυτό το δίκτυο συμμετείχε σε πολλαπλές γονιδιακές «υπογραφές», όπως αυτές που σχετίζονται με τον καρκίνο, καθώς και στο μονοπάτι της λιπογένεσης.Η μελέτη μας απέδειξε την ύπαρξη ανεξάρτητης στατιστικά σημαντικής συσχέτισης του ΣΑΑΥ με την CSVD υποδηλώνοντας ότι οι αγγειακοί παράγοντες θα μπορούσαν να εμπλέκονται τόσο στην παθογένεση της CSVD όσο και στο ΣΑΑΥ. Επίσης, βρέθηκε μέτρια συσχέτιση του ΣΑΑΥ με την B-WMH, κάτι που είναι ιδιαίτερα σημαντικό για την παθοφυσιολογία του συνδρόμου, δεδομένου ότι το εγκεφαλικό στέλεχος διαδραματίζει μείζονα ρόλο στον έλεγχο της αναπνοής. Επιπλέον, η μελέτη μας αποκάλυψε ένα ρυθμιστικό δίκτυο στο ΣΑΑΥ χρησιμοποιώντας μεταγραφικούς στόχους των διαγονιδιακών SNPs που χαρτογραφούν τη συμβολή τους στην παθοφυσιολογία του συνδρόμου και την αλληλεπίδραση μεταξύ της σηματοδότησης της λιποκυτοκίνης και της μεταγραφικής δυσρύθμισης που σχετίζεται με τον καρκίνο. Τα ευρήματά μας χρήζουν περαιτέρω διερεύνησης προκειμένου να επιβεβαιωθεί η σχέση του ΣΑΑΥ με τα καρδιαγγειακά νοσήματα και συγκεκριμένα με την CSVD αλλά και να επιτευχθεί η πλήρης αποσαφήνιση της γενετικής βάσης του ΣΑΑΥ.