Statistical modeling of CD4 cell count evolution in HIV-positive individuals before and after antiretroviral treatment initiation under missing data due to various dropout mechanisms

Abstract

In longitudinal epidemiological studies, the evolution of markers related todisease progression is often of great interest. However, longitudinal markerdata often suffer from the presence of missing data, frequently in the formof dropout. Missing data though can ultimately undermine inferences under certain cases. It has been shown that likelihood-based methods, suchas linear mixed models (LMMs) could provide unbiased results even afterignoring the dropout mechanism, given that the dropout probabilities depend on the observed marker values (MAR). When missingness dependson unobserved quantities (MNAR), joint modeling of the marker evolutionand the dropout process is generally required for unbiased estimates. In thisthesis, we address several issues arising due to incomplete data, motivatedby the epidemiology of HIV, focusing mainly on longitudinal modeling ofCD4 counts before/after treatment initiation.When modeling CD4 count trajectories during untreated HIV infection,CD4 counts are mainly censored due to treatment initiation, with the natureof this mechanism remaining debatable (MAR or MNAR). Several shared random effects models (SREMs), a specific subclass of MNAR joint models,have been fitted to such data. Motivated by this example, we analyticallyshow that specific SREMs, when fitted to data subject to certain MARmechanisms, can produce seriously biased marker rate of change estimates.In addition, we propose a more robust alternative SREM model that workswell under specific MAR and MNAR dropout mechanisms.Under MAR, CD4 cell counts during untreated HIV infection are usually modeled through LMMs with random intercept and random slope. We analytically show that using a random intercept and slope structure when thetrue covariance structure is more complex can lead to seriously biased estimates, with the degree of bias depending on the magnitude of the MARdrop-out. Under misspecified covariance structure, we compare, in terms ofinduced bias, the approach of adding a fractional Brownian motion (BM)process on top of random intercepts and slopes with the approach of using splines for the random effects. Moreover, to discriminate between theexamined approaches in real-data applications, we adopt Bayesian modelcomparison criterion based on the posterior model probabilities.When modeling CD4 counts after treatment initiation, dropout can occurdue to death in care or disengagement from care, which are competingevents. Death is usually considered to correspond to MNAR dropout thoughthe nature of the mechanism of disengagement from care is less clear. Thissetting calls for joint modeling. We propose a flexible class of SREMsto jointly model the marker evolution and multiple causes of failure usingcumulative incidence functions (CIFs) in the survival submodels, with theCIFs depending on the "true" marker value over time. The fact that theall-cause CIF should be bounded by 1 is formally considered. The proposedmodels are extended to account for potential failure cause misclassificationthrough double sampling. We also provide a multistate representation ofthe whole population by defining mutually exclusive discrete states basedon the "true" marker values and the competing risks. Based solely on theassumed joint model, we derive fully Bayesian inference for state occupationand transition probabilities.

Σε διαχρονικές επιδημιολογικές μελέτες, η εξέλιξη βιο-δεικτών που σχετίζονται με την εξέλιξη της νόσου είναι συχνά κύριου ενδιαφέροντος. Ωστόσο, σε διαχρονικά δεδομένα δεικτών συχνά δημιουργούνται δυσκολίες από την παρουσία ελλειπουσών τιμών, συνήθως στη μορφή της περικοπής. Ελλείποντα δεδομένα μπορούν όμως να υπονομεύσουν τα συμπεράσματα σε συγκεκριμένες περιπτώσεις. Έχει αποδειχθεί ότι μέθοδοι βασιζόμενες στην πιθανοφάνεια, όπως τα μεικτά γραμμικά μοντέλα, μπορούν να αποδώσουν αμερόληπτες εκτιμήσεις αγνοώντας το μηχανισμό περικοπής δεδομένου ότι οι πιθανότητες περικοπής εξαρτώνται από τις παρατηρηθείσες τιμές του δείκτη (τυχαίος μηχανισμός περικοπής). Όταν οι πιθανότητες περικοπής εξαρτώνται από μη παρατηρούμενες ποσότητες (μη τυχαίος μηχανισμός περικοπής), από κοινού μοντελοποίηση της εξέλιξης του δείκτη και του μηχανισμού περικοπής χρειάζεται συχνά για αμερόληπτες εκτιμήσεις. Στην παρούσα διατριβή, αντιμετωπίζουμε πολλά ζητήματα που προκύπτουν λόγω ημιτελών δεδομένων, ορμώμενοι από την επιδημιολογία του ιού HIV, εστιάζοντας κυρίως στη διαχρονική μοντελοποίηση των CD4 λεμφοκυττάρων πριν και μετά την έναρξη θεραπείας.Όταν μοντελοποιούνται οι πορείες του αριθμού των CD4 λεμφοκυττάρων, οι μετρήσεις των CD4 λεμφοκυττάρων περικόπτονται λόγω έναρξης θεραπείας, με τη φύση του συγκεκριμένου μηχανισμού να παραμένει αμφίβολη. Αρκετά μοντέλα κοινών τυχαίων επιδράσεων [shared-random effects models (SREMs)], μια συγκεκριμένη υποκατηγορία μη τυχαίων από κοινού μοντέλων, έχουν εφαρμοστεί σε τέτοια δεδομένα. Παρακινούμενοι από αυτό το παράδειγμα, δείχνουμε αναλυτικά ότι συγκεκριμένα SREM μοντέλα, όταν εφαρμοστούν σε ημιτελή σύνολα δεδομένα λόγω ενός τυχαίου μηχανισμού, μπορεί να αποδώσουν σημαντικά μεροληπτικές εκτιμήσεις για το ρυθμό μεταβολής του δείκτη. Επιπρόσθετα, προτείνουμε ένα πιο ανθεκτικό εναλλακτικό SREM μοντέλο το οποίο αποδίδει καλά κάτω από συγκεκριμένους τυχαίους και μη τυχαίους μηχανισμούς περικοπής. Υποθέτοντας τυχαίο μηχανισμό περικοπής, ο αριθμός των CD4 λεμφοκυττάρων κατά τη διάρκεια της HIV λοίμωξης χωρίς θεραπεία μοντελοποιείται μέσω μεικτών γραμμικών μοντέλων τυχαίας σταθεράς και κλίσης. Αποδεικνύουμε αναλυτικά ότι μια δομή τυχαίας σταθεράς και κλίσης, όταν η πραγματική δομή συνδιακύμανσης είναι πιο περίπλοκη, μπορεί να οδηγήσει σε σοβαρά μεροληπτικές εκτιμήσεις, με το βαθμό της μεροληψίας να εξαρτάται από την ένταση του τυχαίου μηχανισμού περικοπής. Υπό λανθασμένη δομή συνδιακύμανσης, συγκρίνουμε, με βάση την επαγόμενη μεροληψία, την προσέγγιση της πρόσθεσης μιας κλασματικής κίνησης Brown διαδικασίας [fractional Brownian motion (BM)] σε ένα μοντέλο τυχαίας σταθεράς και κλίσης με την προσέγγιση της χρησιμοποίησης κατά τμήματα πολυωνυμικών συναρτήσεων (splines) για τις τυχαίες επιδράσεις. Επίσης, για να επιλέξουμε μεταξύ των υπό εξέταση προσεγγίσεων σε εφαρμογές με πραγματικά δεδομένα, υιοθετούμε ένα κριτήριο Μπεϋζιανής σύγκρισης μοντέλου βάσει των εκ των υστέρων πιθανοτήτων των μοντέλων. Όταν μοντελοποιούνται οι μετρήσεις CD4 μετά την έναρξη θεραπείας, περικοπή μπορεί να συμβεί λόγω θανάτου κατά τη διάρκεια της φροντίδας ή απόσυρσης από τη φροντίδα, τα οποία ενδεχόμενα είναι ανταγωνιστικοί κίνδυνοι. Ο θάνατος συνήθως θεωρείται ότι αντιστοιχεί σε μη τυχαία περικοπή, ενώ η φύση του μηχανισμού απόσυρσης από τη φροντίδα είναι λιγότερο ξεκάθαρη. Σε ένα τέτοιο παράδειγμα ενδείκνυται από κοινού μοντελοποίηση. Προτείνουμε μια ευέλικτη υποκατηγορία SREM μοντέλων για την από κοινού μοντελοποίηση πολλαπλών αιτιών αποτυχίας μέσω των συναρτήσεων αθροιστικής επίπτωσης στα υπο-μοντέλα των αιτιών αποτυχίας, με τις συναρτήσεις αθροιστικής επίπτωσης να εξαρτώνται από την «πραγματική» τιμή του δείκτη στο χρόνο. Το γεγονός ότι η συνολική αθροιστική επίπτωση πρέπει να είναι μικρότερη του 1 λαμβάνεται ρητά υπόψη. Η προτεινόμενη μεθοδολογία έχει επεκταθεί για να λάβει υπόψη πιθανή δυσταξινόμηση των αιτιών αποτυχίας μέσω διπλής δειγματοληψίας. Παρέχουμε επίσης μια αναπαράσταση, μέσω πολλαπλών καταστάσεων, του συνολικού πληθυσμού ορίζοντας αμοιβαία αποκλειόμενες καταστάσεις βάσει των «πραγματικών» τιμών του δείκτη και των ανταγωνιστικών κινδύνων. Βασιζόμενοι αποκλειστικά στο από κοινού μοντέλο, εξάγουμε πλήρως Μπεϋζιανή συμπερασματολογία για πιθανότητες καταστάσεων και πιθανότητες μεταβάσεων μεταξύ καταστάσεων.