Causal models and their application to estimate the effect of chronic hepatitis B treatment

Abstract

Classic statistical analysis methods examine whether observed relationships are due to chance and provide us with inference concerning non-circumstantial associations between variables, that may however be non-causally interpreted. Unfortunately, it has been shown that in the context of a longitudinal observational study, when a covariate affected by past exposure is both a predictor of the future exposure and the outcome, i.e there exists time-dependent confounding, standard analysis approaches for the estimation of the exposure’s effect, may produce biased estimates. The g-methods are a class of methods introduced to estimate causal effects. The most recent of them is the Inverse Probability of Treatment Weighting (IPTW), which is applied to estimate the parameters of the Marginal Structural Models (MSMs). The aim of this thesis was to assess the performance of the MSMs in situations often met in longitudinal observational studies with survival endpoints. Following an exact simulation method, we explored two classes of scenarios: a) missed visits, which resembles clinical cohort studies; b) missing confounder’s values that corresponds to interval cohort studies. In the first class, data were analyzed initially without any correction and subsequently using either weights’ truncation or normalization. In the second class, data were analyzed either filling-in the missing values with the Last Observation Carried Forward (LOCF), or after imputing them by Multiple Imputation (MI) or accounting for missingness through additional weighting with the Inverse Probability of Missingness (IPMW).Furthermore, we analysed data from the HEPNET.Greece study for viral hepatitis B, in order to evaluate the effect of treatment and the treatment type (Interferon (IFN) +/- Nucleos(t)ide (NA) vs. NA) to the occurrence of a clinical event in CHB patients. Results of this thesis suggest that data from observational studies can provide us with useful inference, given that they are analyzed appropriately. Even in the presence of problems related to missing confounding data or irregular observational plans that are often met in observational studies, sophisticated approaches to account for potential bias can be incorporated into the MSM.

Οι κλασικές μέθοδοι στατιστικής ανάλυσης εξετάζουν αν οι παρατηρούμενες σχέσεις είναι αποτέλεσμα τύχης και να μας δώσουν συμπεράσματα σχετικά με μη περιστασιακές σχέσεις μεταξύ μεταβλητών, οι οποίες όμως ενδέχεται να μην έχουν αιτιολογική ερμηνεία. Δυστυχώς, έχει αποδειχθεί ότι στο πλαίσιο μιας διαχρονικής μελέτης παρατήρησης, όταν μια μεταβλητή που επηρεάζεται από προηγούμενη έκθεση είναι ταυτόχρονα προγνωστικός παράγοντας α. μελλοντικής έκθεσης και β. της έκβασης, υπάρχει δηλαδή συγχυτικός παράγοντας εξαρτώμενος από το χρόνο, οι κλασικές προσεγγίσεις ανάλυσης για την εκτίμηση της επίδρασης της έκθεσης μπορεί να είναι μεροληπτικές. Οι g- μέθοδοι είναι μια κατηγορία των μεθόδων που εισήχθησαν για την εκτίμηση των αιτιακών επιδράσεων. Η πιο πρόσφατη εξ αυτών είναι η μέθοδος της στάθμισης με την αντίστροφη πιθανότητα θεραπείας (Inverse Probability of Treatment Weighting; IPTW), η οποία εφαρμόζεται για την εκτίμηση των παραμέτρων των περιθωριακών δομικών μοντέλων (Marginal Structural Models; MSMs). Ο σκοπός αυτής της εργασίας ήταν να αξιολογήσει τις επιδόσεις των MSM σε καταστάσεις που συχνά συναντώνται σε διαχρονικές μελέτες παρατήρησης με έκβαση την επιβίωση. Χρησιμοποιώντας μια ακριβή μέθοδο προσομοίωσης, διερευνήσαμε δύο κατηγορίες σεναρίων: α)Απουσία από προγραμματισμένες επισκέψεις, όπως συμβαίνει κατά την παρακολούθηση μιας κλινικής κοόρτης (clinic cohort) και β) μη καταγραφή των τιμών του συγχυτικού παράγοντα, που θα μπορούσε να προκύψει ακόμα και όταν οι επισκέψεις γίνονται ανά συγκεκριμένα χρονικά διαστήματα. Στην πρώτη περίπτωση, τα δεδομένα αναλύθηκαν αρχικά χωρίς καμία διόρθωση και στη συνέχεια χρησιμοποιήθηκε είτε περικοπή είτε κανονικοποίηση των βαρών/σταθμών. Στη δεύτερη περίπτωση, τα δεδομένα αναλύθηκαν είτε συμπληρώνοντας τις ελλείπουσες τιμές με την τελευταία παρατηρηθήσα τιμή τους (Last Observation Carried Forward; LOCF), είτε συμπληρώνοντας τις ελλείπουσες τιμές με τη μέθοδο των πολλαπλών υποκαταστάσεων (Mutliple Imputation; MI) είτε εφαρμόζοντας πρόσθετη στάθμιση με την αντίστροφη πιθανότητα του να είναι μια τιμή μη παρατηρηθήσα (ελλείπουσα) (Inverse Probability of Missingness Weighting; IPMW).Επιπλέον, αναλύσαμε δεδομένα από τη μελέτη HEPNET.Greece για την χρόνια ηπατίτιδα Β (Chronic Hepatitis B; CHB), προκειμένου να αξιολογηθεί η επίδραση της θεραπείας και του τύπου θεραπείας (Ιντερφερόνη +/- Νουκλεο(τ)ιδικό Ανάλογο (NA) έναντι μόνο Νουκλεο(τ)ιδικό Ανάλογο) στην εμφάνισηκλινικού συμβάντος σε ασθενείς με CHB.Τα αποτελέσματα αυτής της εργασίας δείχνουν ότι τα δεδομένα από τις μελέτες παρατήρησης μπορούν να παρέχουν χρήσιμα αποτελέσματα, εφόσον αναλυθούν με την κατάλληλη μέθοδο. Ακόμα και όταν υπάρχουν ελλείπουσες τιμές στο συγχυτικό παράγοντα ή σε περιπτώσεις παρακολούθησης ανά τυχαία/μη προκαθορισμένα χρονικά διαστήματα, όπως συμβαίνει συχνά σε μελέτες παρατήρησης, υπάρχουν εξειδικευμένες προσεγγίσεις για την αντιμετώπιση της πιθανής μεροληψίας οι οποίες μπορούν να ενσωματωθούν στα MSM.