Ανάπτυξη καινοτόμων μεθόδων προβλεπτικού ελέγχου με έμφαση στη βελτιστοποίηση στρατηγικών χορήγησης φαρμάκων

Abstract

Design of drug administration methodologies can be considered as Control problem, in which controlled variables could be drug concentrations/amounts in selected tissues/organs, while manipulated variables could be drugs administration rates. This consideration seems to deal successfully with characteristics of individualized therapies. The Model Predictive Control (MPC) methodology was developed for the chemical industry and nowadays is considered as a cutting edge technology and a reference point in the field of Automatic Control. It can be suitably adapted for dealing with optimal drug administration problems, by incorporating pharmacokinetic models to predict systems dynamics. Moreover, constraints can be imposed in order to ensure that the applied administration rate is selected in a predefined range and also that drugs concentrations lie within the so-called therapeutic window defined by bounds of drugs efficiency and patient's safety. According to the above, in current work they are presented modeling methodologies of processes that take place during the drug administration to human body. The basic methodology, used in the current work, is the classical nowadays and widely used method of Physiologically Based Pharmacokinetic Models (PBPK Models). Modeling goes beyond the classical study of Dynamical Systems through derivatives of integer order in State Space and extends to modeling through Fractional Dynamics, namely dynamical systems where derivatives are not restricted to integers. Fractional Dynamics offers new abilities in modeling, allowing study of complex, non linear processes, where history plays a significant role in the future evolution of such a system. Its main drawback is the fact that computationally is very difficult if not even impossible to calculate a fractional derivative, in a handy way for Control applications. This is due to its nature, where an even increasing number (infinite in practice) of terms are required to describe past states of the system. In terms of Control of drug administration applications, the goal is to achieve and maintain a desired concentration of the drug in one or more organs of the human body, satisfying at the same time the imposed constraints. Such constraints are inherited from the maximum and minimum bounds for the drug concentration, since it should be adequate enough to preserve its healing properties and on the other hand to protect the patient from side effects. So two main variations of Model Predictive Control are presented, Offset Free MPC and Robust MPC. These methodologies are properly implemented for drug administration applications. At first, the Robust MPC methodology is presented over a patients population for the delivery of an anesthetic agent. The presented methodology gives the ability of calculating a Control Law that can be applied over the patients population, achieving the desired response while satisfying the imposed constraints. Next comes the presentation of a useful and computationally feasible approach for applying Offset Free MPC in a pharmacokinetic model of fractional order, that gives a guarantee for asymptotic stability and an approach for the modeling error as well. A study on applying Offset Free MPC is presented, when very complex pharmacokinetic models are available, consist of hundreds of differential equations. The design of the MPC controller is combined with the development of simplified, reduced order models. The proposed methodology is applied in a case study involving the administration of insulin to regulate Mellitus Diabetes of type I. Next, a web application is presented, developed in the context of the current thesis, allowing the user to formulate a compartmental pharmacokinetic model (Physiologically Based Pharmacokinetic Model, PBPK) for a defined drug. The model can be adapted to take into account the physiological characteristics of each patient. Finally the web application can proceed on the study and the evaluation of different dosing regimens, that could be either user-defined or resulting from the adoption of an automated MPC control system. The current dissertation concludes with the presentation of the conclusions and suggestions on further development of the research in the field of Control Theory towards the optimization and the individualization of drug administration.

Ο σχεδιασμός μεθοδολογιών χορήγησης φαρμάκων μπορεί να θεωρηθεί ως ένα πρόβλημα ελέγχου στο οποίο οι ρυθμιζόμενες μεταβλητές είναι οι συγκεντρώσεις των φαρμάκων στους ιστούς ενδιαφέροντος, και οι μεταβλητές εκ χειρισμού είναι οι ρυθμοί χορήγησης των φαρμάκων. Η θεώρηση αυτή μπορεί να δώσει λύσεις στο αναδυόμενο επιστημονικό πεδίο της εξατομικευμένης θεραπείας, της θεραπείας δηλαδή που λαμβάνει υπόψη τα ιδιαίτερα χαρακτηριστικά του ασθενούς. Ειδικότερα η μεθοδολογία προβλεπτικού ελέγχου (Model Predictive Control, MPC) που αναπτύχθηκε στην χημική βιομηχανία και αποτελεί σήμερα τεχνολογία αιχμής και αναφοράς στην περιοχή των συστημάτων ελέγχου, μπορεί να προσαρμοστεί στο πρόβλημα της βέλτιστης χορήγησης φαρμάκων, με την ενσωμάτωση φαρμακοκινητικών μοντέλων, και την επιβολή περιορισμών που εξασφαλίζουν ότι ο ρυθμός χορήγησης επιλέγεται εντός των επιτρεπτών ορίων αλλά και ότι οι συγκεντρώσεις των φαρμάκων βρίσκονται εντός του λεγόμενου θεραπευτικού παραθύρου που καθορίζεται από τα όρια αποτελεσματικότητας και ασφάλειας. Με βάση τα ανωτέρω, στην παρούσα εργασία παρουσιάζονται καταρχήν τα διάφορα είδη των φαρμακοκινητικών μοντέλων. Τα μοντέλα αυτά αποτελούνται από μία ή περισσότερες διαφορικές εξισώσεις που μοντελοποιούν και προσομοιώνουν τα φαινόμενα της απορρόφησης, της κατανομής, του μεταβολισμού και της απέκκρισης των φαρμάκων, τα οποία λαμβάνουν χώρα στον ανθρώπινο οργανισμό ως αποτέλεσμα της χορήγησης φαρμακευτικών ουσιών. Δίνεται ιδιαίτερη έμφαση στη μοντελοποίηση της φαρμακοκινητικής συμπεριφοράς με χρήση κλασματικής δυναμικής, δηλαδή με συστήματα διαφορικών εξισώσεων στα οποία οι παράγωγοι μπορεί να είναι κλασματικής και όχι ακέραιας τάξης. Η μοντελοποίηση αυτή επιτρέπει τη μελέτη σύνθετων μη γραμμικών φαινομένων, στα οποία το ιστορικό του συστήματος παίζει σημαντικό ρόλο στη μελλοντική του εξέλιξη. Ταυτόχρονα όμως δημιουργεί σημαντικές προκλήσεις για τον προσδιορισμό των κατάλληλων δοσολογικών σχημάτων που οφείλεται κυρίως στον υπολογισμό των παραγώγων κλασματικής τάξης, όπου απαιτείται να συμπεριληφθούν οι όροι που περιγράφουν τις παρελθούσες καταστάσεις του συστήματος. Στη συνέχεια αναπτύσσονται μεθοδολογίες προσδιορισμού των κατάλληλων δοσολογικών σχημάτων που προσαρμόζονται στα φαρμακοκινητικά προφίλ συγκεκριμένων ασθενών ή ομάδων ασθενών με βάση τις αρχές της επιστημονικής περιοχής της ρύθμισης διεργασιών, και συγκεκριμένα της τεχνολογίας MPC. Αναπτύσσεται αρχικά μεθοδολογία Εύρωστου MPC (Robust MPC) για τη χορήγηση αναισθητικών φαρμάκων. Η μέθοδος εξασφαλίζει την εύρωστη ευστάθεια και απόδοση κατά τη χορήγηση της φαρμακευτικής ουσίας, ειδικά όταν αυτή προσαρμόζεται σε συγκεκριμένα προφίλ ομάδων ασθενών. Η μέθοδος εφαρμόζεται στη χορήγηση της προποφόλης. Παρουσιάζεται στη συνέχεια μια υπολογιστικά εφικτή μεθοδολογία MPC Μηδενικού Σφάλματος (Offset Free MPC) για φαρμακοκινητικά μοντέλα κλασματικής τάξης, παρέχοντας εγγύηση ασυμπτωτικής ευστάθειας αλλά και προσέγγιση του σφάλματος μοντελοποίησης. Η μέθοδος εφαρμόζεται στη μελέτη περίπτωσης χορήγησης αμιοδαρόνης που είναι φάρμακο με αντιαρρυθμική δράση. Παρουσιάζεται ακόμη η ανάπτυξη μεθοδολογίας MPC μηδενικού σφάλματος όταν είναι διαθέσιμα πολύ λεπτομερή και αναλυτικά φαρμακοκινητικά συστήματα που μπορούν να αποτελούνται από εκατοντάδες διαφορικές εξισώσεις. Ο σχεδιασμός του ρυθμιστή MPC σε αυτές τις περιπτώσεις συνδυάζεται με την ανάπτυξη μοντέλων μειωμένης τάξης (Reduced Order Model). Η μεθοδολογία εφαρμόζεται σε μελέτη περίπτωσης που αφορά στην χορήγηση ινσουλίνης για τη ρύθμιση του σακχαρώδους διαβήτη τύπου Ι. Στο προτελευταίο κεφάλαιο παρουσιάζεται μια διαδικτυακή εφαρμογή που αναπτύχθηκε στο πλαίσιο της διατριβής, η οποία επιτρέπει στο χρήστη να διαμορφώσει ένα διαμερισματικό φαρμακοκινητικό μοντέλο (Physiologically Based Pharmacokinetic Model, PBPK) για κάποιο φάρμακο του ενδιαφέροντός του. Το μοντέλο προσαρμόζεται στα φυσιολογικά χαρακτηριστικά του κάθε ασθενούς. Στη συνέχεια η εφαρμογή επιτρέπει τη μελέτη και αξιολόγηση της χορήγησης διάφορων δοσολογικών σχημάτων που είτε ορίζονται από το χρήστη είτε προκύπτουν από την εφαρμογή αυτοματοποιημένου συστήματος ρύθμισης MPC. Η διατριβή ολοκληρώνεται με την παρουσίαση των συμπερασμάτων και τις προτάσεις για τη συνέχιση και εξέλιξη της έρευνας στο επιστημονικό πεδίο της εφαρμογής της θεωρίας ελέγχου για τη βελτιστοποίηση και την εξατομίκευση της φαρμακευτικής αγωγής.