Relationship of vitamin D with cardiovascular disease risk factors in adults and adolescents and possible impact on its metabolism from the use of lipid-lowering medication

Abstract

Background: Hypovitaminosis D has been associated with various cardiovascular disease CVD risk factors beginning in childhood/adolescence which manifest later in adulthood. Also statins may affect serum VitD levels, but there are insufficient data on the effect of other hypolipidemic drugs.Aims & Methods: The present study consists of 2 parts: Aims & Methods of cross-sectional study:Determination of serum 25(OH)VitD levels in Greek a) adults with Metabolic Syndrome (MetS) (N=52) and b) adolescents with obesity (N=69) and corresponding controls (58 adults, 34 adolescents). Investigation of the possible correlation between VitD levels and MetS diagnostic criteria and other biochemical parameters. Aims & Methods of prospective study: A) Assessment of the effect of hypolipidemic drugs on 25(OH)VitD serum levels in adult patients with dyslipidemia, at the beginning and 3 months after the start of treatment, based on 3 treatment protocols. B) Assessment of the effect of cholecalciferol (VitD3) administration on metabolic parameters in adults with MetS, randomized to apply either only healthy-dietary guidelines (N=25) or to receive 2000 IU VitD/day pos along with healthy-dietary guidelines (N=25), and in adolescents with obesity (BMI=35.0±7.9) and VitD deficiency (25(OH)VitD <20 ng/mL) (N=15) who received 2000 IU VitD/day pos along with healthy-dietary guidelines and were re-assessed 3 months later. Results:Results of the cross-sectional study: a) Adults with MetS had significantly lower serum 25(OH)VitD levels than controls [11.8 (0.6-48.3) ng/mL vs 17.2 (4.8-62.4) ng/mL, p=0.027]. In adults with MetS, univariate regression analysis showed that serum 25(OH)VitD levels correlated negatively with triglycerides, but not with other diagnostic criteria of MetS. In addition, 25(OH)VitD had a negative correlation with sdLDL-C and PTH levels, but not with LDL size, Lp-PLA2 activity and hsCRP. However, stepwise multivariate linear regression analysis showed that sdLDL-C levels were significantly affected only by triglyceride levels and not by 25(OH)VitD levels. b) Adolescents with obesity had lower serum 25(OH)VitD levels than normal-weight controls [12.0 (3.0-36.0) versus 34.0 (10.0-69.0) ng/mL respectively, p = 0.000]. In obese adolescents, serum 25(OH)VitD levels were found to be negatively correlated with serum leptin levels, independently of BMI. Results of the prospective study: A.i) Three months after drug treatment of adults with mixed dyslipidemia, serum 25(OH)VitD levels increased significantly in all 3 treatment groups: in the group receiving rosuvastatin 40 mg they increased by 53%, in group receiving rosuvastatin 10 mg plus phenofibrate by 64%, and in the group receiving rosuvastatin 10 mg plus omega-3 fatty acids by 61%. Increases in serum 25(OH)VitD levels were comparable in all 3 treatment groups. A.ii) Three months after drug treatment of adults with primary hypercholesterolemia, serum 25(OH)VitD levels increased significantly in both groups: in the recipients of simvastatin/ezetimibe 10/10 mg they increased by 36.7%, while in the group receiving simvastatin 40 mg by 79.1%. The increase in 25(OH)VitD levels was significantly higher in the simvastatin 40 mg group compared to that in simvastatin/ezetimibe 10/10 mg group. A.iii) Three months after the modification of medication in adults with mixed dyslipidemia who had not achieved the therapeutic goals with a conventional statin dose, serum 25(OH)VitD levels did not change significantly in all 3 treatment groups: in both groups receiving rosuvastatin 40 mg and rosuvastatin 10 mg plus nicotinic acid/laropiprant, a tendency to decrease was observed in 25(OH)VitD serum levels (-4.7% and -14.8%, respectively), which was not statistically significant. In the group that received rosuvastatin 10 mg plus phenofibrate an increase in 25(OH)VitD serum levels (+13%) was found, which was also statistically non-significant. The above changes in serum 25(OH)VitD levels did not differ statistically significantly between the 3 groups. B.i) In adults with MetS who received pos VitD supplementation, 25(OH)VitD levels increased by 91%, while those who did not receive VitD showed a statistically non-significant increase of 30%. In the group that received VitD, systolic BP decreased by 3.7%, while in the group that did not receive VitD it decreased by only 1.5% (p=NS in both). In the group that received VitD, the increase in 25(OH)VitD was significantly associated with a decrease in systolic BP Also, the urine isoprostane levels decreased significantly by 22.7% in the group receiving pos VitD, while a downward trend of 14.4% was found in the group that did not receive VitD, but it was not statistically significant. However, the reduction in urine isoprostane levels did not differ significantly between the 2 groups. B.ii) In adolescents with obesity and VitD insufficiency who received pos VitD, 25(OH)VitD levels increased significantly by 88.4%. At the same time, significant reductions were found in HbA1c and leptin levels, while LDL-C levels increased. Conclusions: Adults with MetS had significantly lower 25(OH)VitD levels compared with those without MetS. VitD deficiency was also more prevalent among Greek adolescents with obesity compared with controls. In adults with MetS 25(OH)VitD levels were inversely associated with triglycerides. In adolescents with obesity 25(OH)VitD was inversely associated with leptin. VitD supplementation plus dietary intervention in adults with MetS was not associated with any significant change in classic and emerging CVD risk factors, compared with dietary intervention alone. VitD supplementation in adolescents with obesity and hypovitaminosis D effectively increased their 25(OH)VitD levels and was associated with marginal decreases in HbA1c and leptin as well as an increase in LDL-C levels. Also, unlike rosuvastatin and simvastatin other lipid-lowering drugs like ezetimibe, fenofibrate, omega-3 fatty acids and nicotinic acid seem to have minimal if any effect on 25(OH)VitD serum concentrations in patients with dyslipidemia.

Εισαγωγή: Η υποβιταμίνωση D έχει συσχετιστεί με διάφορους παράγοντες κινδύνου καρδιαγγειακής νόσου. Επίσης, οι στατίνες μπορεί να επηρεάσουν τα επίπεδα VitD στον ορό, αλλά δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία για την επίδραση άλλων υπολιπιδαιμικών φαρμάκων. Σκοπός και μέθοδοι: Η παρούσα μελέτη αποτελείται από 2 μέρη: Σκοπός και μέθοδοι σύγχρονης μελέτης: Προσδιορισμός επιπέδων 25(OH)VitD στον ορό Ελλήνων α) ενηλίκων με μεταβολικό σύνδρομο (MetS) (N = 52) και β) εφήβων με παχυσαρκία (N = 69) και σε αντίστοιχους μάρτυρες (58 ενήλικες, 34 έφηβοι). Διερεύνηση της πιθανής συσχέτισης των επιπέδων VitD με τα διαγνωστικά κριτήρια MetS και άλλες βιοχημικές παραμέτρους. Σκοπός και μέθοδοι προοπτικής μελέτης: Α) Αξιολόγηση της επίδρασης των υπολιπιδαιμικών φαρμάκων στα επίπεδα 25(OH)VitD ορού σε ενήλικες ασθενείς με δυσλιπιδαιμία, στην αρχή και 3 μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας, με βάση 3 θεραπευτικά πρωτόκολλα. Β) Αξιολόγηση της επίδρασης της χοληκαλσιφερόλης (VitD3) στις μεταβολικές παραμέτρους ενηλίκων με MetS, που τυχαιοποιήθηκαν να εφαρμόσουν είτε μόνο οδηγίες υγιεινής διατροφής (N = 25), είτε να λαμβάνουν 2000 IU VitD/ημέρα pos μαζί με οδηγίες για υγιεινή διατροφή (N = 25). Επίσης μελετήθηκαν έφηβοι με παχυσαρκία (BMI = 35,0 ± 7,9) και ανεπάρκεια VitD [25(OH)VitD <20 ng / mL] (N = 15) που έλαβαν 2000 IU VitD/ημέρα pos μαζί με οδηγίες υγιεινής διατροφής και επανεξετάστηκαν 3 μήνες αργότερα. Αποτελέσματα: Αποτελέσματα της σύγχρονης μελέτης:A) Οι ενήλικες με ΜΣ είχαν σημαντικά χαμηλότερα επίπεδα 25(OH)VitD ορού σε σχέση με τους μάρτυρες [11.8 (0.6-48.3) ng/mL vs 17.2 (4.8-62.4) ng/mL, p=0.027]. Στους ενήλικες με ΜΣ η μονοπαραγοντική ανάλυση έδειξε ότι τα επίπεδα της 25(OH)VitD ορού είχαν αρνητική συσχέτιση με τα τριγλυκερίδια, αλλά όχι με τα άλλα διαγνωστικά κριτήρια του ΜΣ. Επιπλέον τα επίπεδα της 25(OH)VitD είχαν αρνητική συσχέτιση με τα επίπεδα των sdLDL-C και της PTH. Ωστόσο η πολυπαραγοντική ανάλυση έδειξε ότι τα επίπεδα των sdLDL-C επηρεάζονταν σημαντικά μόνο από τα επίπεδα των τριγλυκεριδίων και όχι από τα επίπεδα της 25(OH)VitD. B) Οι έφηβοι με παχυσαρκία είχαν χαμηλότερα επίπεδα 25(OH)VitD ορού σε σχέση με τους φυσιολογικού βάρους μάρτυρες [12.0 (3.0-36.0) versus 34.0 (10.0-69.0) ng/mL αντίστοιχα, p=0.000]. Στους εφήβους με παχυσαρκία τα επίπεδα της 25(OH)VitD ορού βρέθηκε να έχει αρνητική συσχέτιση με τα επίπεδα της λεπτίνης ορού, ανεξαρτήτως του BMI. Αποτελέσματα της προοπτικής μελέτης: Α.i) Τρεις μήνες μετά τη φαρμακευτική αγωγή ενηλίκων με μεικτή δυσλιπιδαιμία, τα επίπεδα της 25(OH)VitD ορού αυξήθηκαν σημαντικά και στις 3 ομάδες: στην ομάδα που έλαβε ροσουβαστατίνη 40 mg αυξήθηκαν κατά 53%, στην ομάδα που έλαβε ροσουβαστατίνη 10 mg μαζί με φαινοφιμπράτη κατά 64%, και στην ομάδα που έλαβε ροσουβαστατίνη 10 mg μαζί με ω3 λιπαρά οξέα κατά 61%. Οι αυξήσεις των επιπέδων 25(OH)VitD ορού ήταν συγκρίσιμες και στις 3 ομάδες φαρμακευτικής αγωγής. Α.ii) Τρεις μήνες μετά τη φαρμακευτική αγωγή ενηλίκων με υπερχοληστερολαιμία, τα επίπεδα της 25(OH)VitD ορού αυξήθηκαν σημαντικά και στις 2 ομάδες: σε αυτή που έλαβε σιμβαστατίνη/εζετιμίμπη 10/10 mg αυξήθηκαν κατά 36.7%, ενώ στην ομάδα που έλαβε σιμβαστατίνη 40 mg κατά 79.1%. Η αύξηση των επιπέδων της 25(OH)VitD ήταν σημαντικά μεγαλύτερη στην ομάδα σε σιμβαστατίνη 40 mg σε σύγκριση με αυτή που παρατηρήθηκε σε ασθενείς που πήραν σιμβαστατίνη/εζετιμίμπη 10/10 mg.Α.iii) Τρεις μήνες μετά την τροποποίηση της φαρμακευτικής αγωγής ενηλίκων με μεικτή δυσλιπιδαιμία οι οποίοι δεν είχαν επιτύχει τους θεραπευτικούς στόχους με τη συμβατική δόση στατίνης, τα επίπεδα της 25(OH)VitD ορού δεν διαφοροποιήθηκαν σημαντικά και στις 3 ομάδες: στις δύο ομάδες που έλαβαν αντίστοιχα ροσουβαστατίνη 40 mg και ροσουβαστατίνη 10 mg με νικοτινικό οξύ/λαροπιπράντη παρατηρήθηκε μία τάση μείωσης των επιπέδων της 25(ΟΗ)VitD (-4.7% and -14.8%, αντίστοιχα) που δεν ήταν στατιστικά σημαντική, ενώ στην ομάδα που έλαβε ροσουβαστατίνη 10 mg με φαινοφιμπράτη διαπιστώθηκε μια αύξηση (+13%) η οποία επίσης δεν ήταν στατιστικά σημαντική. Οι ανωτέρω αλλαγές στα επίπεδα της 25(OH)VitD ορού δεν διέφεραν στατιστικά σημαντικά μεταξύ των 3 ομάδων. Β.i) Στους ενήλικες με ΜΣ που έλαβαν per os VitD, τα επίπεδα της 25(OH)VitD αυξήθηκαν κατά 91%, ενώ όσοι δεν έλαβαν VitD παρουσίασαν μια μη στατιστικά σημαντική αύξηση κατά 30%. Στην ομάδα που έλαβε per os VitD η συστολική ΑΠ μειώθηκε κατά 3.7%, ενώ στην ομάδα που δεν έλαβε VitD μειώθηκε μόνο κατά 1.5% (p=NS και στις 2). Στην ομάδα που έλαβε per os VitD η αύξηση της 25(OH)VitD συσχετίστηκε με τη μείωση της συστολικής ΑΠ. Επίσης, τα επίπεδα των ισοπροστανίων ούρων μειώθηκαν σημαντικά κατά 22.7% στην ομάδα που έλαβε per os VitD, ενώ μια τάση μείωσης κατά 14.4% διαπιστώθηκε στην ομάδα που δεν έλαβε VitD, η οποία δεν ήταν στατιστικά σημαντική. Ωστόσο η μείωση των επιπέδων των ισοπροστανίων ούρων δεν διέφερε στατιστικά σημαντικά μεταξύ των 2 ομάδων. Β.ii) Στους εφήβους με παχυσαρκία και ανεπάρκεια VitD πού έλαβαν per os VitD τα επίπεδα της 25(OH)VitD αυξήθηκαν σημαντικά κατά 88.4% 3 μήνες μετά. Παράλληλα διαπιστώθηκαν σημαντικές μειώσεις στα επίπεδα της HbA1c και της λεπτίνης, ενώ αντίθετα τα επίπεδα της LDL-C αυξήθηκαν. Συμπεράσματα: Οι ενήλικες με MetS είχαν σημαντικά χαμηλότερα επίπεδα 25(OH)VitD σε σύγκριση με εκείνους χωρίς MetS. Η ανεπάρκεια VitD ήταν επίσης πιο διαδεδομένη στους Έλληνες εφήβους με παχυσαρκία σε σύγκριση με τους μάρτυρες. Σε ενήλικες με MetS τα επίπεδα 25(OH)VitD συσχετίστηκαν αντίστροφα με τα τριγλυκερίδια. Σε εφήβους με παχυσαρκία, τα επίπεδα 25(OH)VitD συσχετίστηκαν αντίστροφα με τη λεπτίνη. Η υποκατάσταση VitD και η διατροφική παρέμβαση σε ενήλικες με MetS δεν συσχετίστηκαν με καμία σημαντική αλλαγή στους κλασικούς και αναδυόμενους παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου, σε σύγκριση με τη διατροφική παρέμβαση μόνο, παρά τη σημαντική αύξηση στα επίπεδα 25(OH)VitD στην πρώτη ομάδα. Η υποκατάσταση VitD σε εφήβους με παχυσαρκία και έλλειψη VitD αύξησε αποτελεσματικά τα επίπεδα 25(OH)VitD ορού και συσχετίστηκε με οριακές μειώσεις της HbA1c και της λεπτίνης καθώς και με αύξηση των επιπέδων LDL-C. Επίσης, σε αντίθεση με τη ροσουβαστατίνη και τη σιμβαστατίνη, τα άλλα υπολιπιδαιμικά φάρμακα όπως η εζετιμίμπη, φαινοφιμπράτη, ωμέγα-3 λιπαρά οξέα και νικοτινικό οξύ φαίνεται να έχουν ελάχιστη ή καμία επίδραση στα επίπεδα 25(ΟΗ)VitD ορού σε ασθενών με δυσλιπιδαιμία.