Multiparametric semi-quantitative and quantitative study of soft tissue tumors with advanced magnetic resonance methods

Abstract

Soft tissue tumors comprise a broad category of neoplasms with variable degree of malignancy. Accurate and early tissue characterization yields a vital role in patient management and disease prognosis. MRI is the imaging modality of choice for preoperative assessment of soft tissue tumors as it offers supreme soft tissue contrast, multi plane coverage and does not involve exposure to ionizing radiation. More importantly, multi modal MRI imaging offers insight into tissue pathology from a number of different contrast mechanisms each one highlighting a different aspect of tumor microenvironment. However, histopathologic correlation of MR findings is a necessary step for the validation of MR findings and definite tissue characterization. Contrast on MR images can indirectly characterise these properties by adjusting image contrast to be dependent on a sought-after property of tissue. Specifically, contrast on DW images is related to cell density and vascularity as derived from water mobility in tissue. DCE dynamic protocol highlights areas of increased vascular permeability through dynamic imaging during contrast medium administration. Since biomarkers related to vascularity can be derived by both DCE and DWI methods based on different theoretical assumptions, a study of agreement attracts great interest. As DWI is also indicative of tissue cellularity, which along with vascularity/permeability, is a very powerful metric of tumor aggressiveness. In paper III a correlation study is presented between the two different methodologies (DWI-DCE) in terms of statistical correlation and spatial agreement for increased tumor malignancy and conclude to a visual guide of areas within the tumor with MR findings indicative of increased malignancy. Paper IV is a study of the different DCE enhancement patterns that are indicative of viable necrotic and hypoxic tumor sites.Another robust quantitave MRI methodology dating from the early days of MR imaging is T2 and T2* relaxometry as it provides tissue specific metrics of magnetic properies, independent of acquisition parameters and thus indicative of tissue properties. For this part of the study benign lipoma patients were also enrolled and additionally phantoms were used for reference measurements. This study focused selectively on tumors of adipocytic origin as liposarcomas were the majority of soft tissue sarcomas in the patient cohort used in our study. Paper II and V inferred tissue identity and composition as manifested indirectly in multi echo T2 relaxometry measurements. Paper II introduces Spin Coupling ratio (SCratio) metric indicative of signal loss related to the spin coupling phenomenon which is a known phenomenon for healthy adipose tissue (bright fat phenomenon) but has not been studied for other tissues of lipomatous origin, such as lipomas or liposarcomas. This marker has the potential to be used for identification of areas of increased / decreased tissue differentiation within a heterogeneous neoplasm and can be a helpful tool for pre-operative tissue characterization for biopsy guiding. The study was supported by preliminary phantom results published in paper I. Paper V introduces a proposed methodology for multi exponential T2 relaxometry (Mexp) and validates the results also in comparison with the well-established ILT method on a phantom as a preliminary stage for the application of the proposed methodology to adipocytic tumors (paper VI). The proposed technique has the added advantage over the gold standard ILT method of producing voxel based parametric maps rather than ROI based T2 distributions, which is essential taking into account tissue heterogeneity. Lipomatous tumors with different degree of malignancy exhibit distinct behavior patterns as measured with Mexp, and thus the proposed method can be used along with conventional imaging methods for preoperative radiological assessment. An advanced oncologic protocol hosting all abovementioned imaging techniques was deployed in this study and resulting biomarkers were validated with histopathologic assessment in order to constitute a set of robust and clinically relevant biomarkers for the characterization of soft tissue neoplasms. Histopathologic analysis results were used for final tissue classification, necessary for the analysis of MR findings. The results presented in this thesis are useful for supporting radiological diagnosis and can also be a useful tool for optimizing imaging-driven biopsies.

Οι όγκοι μαλακών μορίων αποτελούν μια ευρεία κατηγορία όγκων με διαβάθμιση στον βαθμό κακοήθειας. Ο ακριβής και έγκαιρος χαρακτηρισμός παίζει πολύ σημαντικό ρόλο στην καλύτερη διαχείριση του ασθενή και στην πρόγνωση της ασθένειας. Η απεικόνιση μαγνητικού συντονισμού (ΑΜΣ) αποτελεί την μέθοδο εκλογής για την προ-εγχειρητική εκτίμηση των όγκων μαλακών μορίων καθώς προσφέρει ειδική αντίθεση μεταξύ των ιστών μαλακών μορίων, προσφέρει απεικόνιση σε πολλαπλά επίπεδα και δεν ενέχει την χρήση ιοντίζουσας ακτινοβολίας. Σημαντικότερος λόγος όμως είναι ότι η πολύ-μεθοδική ΑΜΣ προσφέρει πληροφορία για την παθολογία του απεικονιζόμενου ιστού μέσω διαφορετικών μηχανισμών αντίθεσης εικόνες, καθένας από τους οποίους αναδεικνύει μια διαφορετική όψη του μικροπεριβάλλοντος του όγκου. Παρόλα αυτά ο τελικός χαρακτηρισμός του όγκου δίνεται από την ιστοπαθολογική εξέταση που αποτελεί απαραίτητο βήμα στην διαδικασία της διάγνωσης.Η αντίθεση στις εικόνες ΑΜΣ δημιουργείται προσαρμόζοντας τις παραμέτρους τις λήψης ώστε να αναδεικνύουν επιλεκτικά την επιθυμητή ιδιότητα του ιστού. Ειδικότερα η αντίθεση στις εικόνες απεικόνισης διάχυσης (DWI) συνδέεται με την κυτταροβρίθεια και την αιμάτωση όπως αυτά αποδίδονται από της αλλαγές στην δυνατότητα ελεύθερης διάχυσης των μορίων του νερού. Η δυναμική ακολουθία μαγνητικής επιδεκτικότητας αναδεικνύει τις περιοχές αυξημένης αγγειακής διαπερατότητας μέσω των δυναμικών εικόνων κατά την διάρκεια χορήγησης σκιαγραφικής παραμαγνητικής ουσίας. Εφόσον χαρακτηριστικά της αιμάτωσης μπορούν να βασιστούν σε απεικονιστικές τεχνικές τόσο αντίθεσης διάχυσης αλλά και δυναμικής ακολουθίας αιματικής διήθησης, με διαφορετική θεωρητική βάση η κάθε μία, μία μελέτη της συμφωνίας των αποτελεσμάτων αποτελεί αντικείμενο με ενδιαφέρον. Με δεδομένο ότι η ακολουθία αντίθεσης διάχυσης είναι επίσης ενδεικτική της κυτταροβρίθειας, αυτό την καθιστά ένα δυνατό εργαλείο στην μελέτη της επιθετικότητας του όγκου. Στην εργασία III παρουσιάζεται μια μελέτη σύγκλισης μεταξύ των δύο διαφορετικών τεχνικών (DWI-DCE) τόσο σε επίπεδο συμφωνίας με στατιστικά μεγέθη όσο και σε επίπεδο χωρικής συμφωνίας στα αποτελέσματα εντοπισμού των θέσεων μέσα στον όγκο της υψηλότερης κακοήθειας, καταλήγοντας σε έναν οπτικό οδηγό για την ανάδειξή τους οπτικά. Η εργασία IV αναφέρεται σε αναγνώριση νεκρωτικών, υποξικών ή περιοχών με αναπτυσσόμενο όγκο με βάση την καμπύλη ενίσχυσης ακολουθία DCE.Ένα επίσης σημαντικό μέρος της απεικονιστικής διαδικασίας είναι οι T2 και T2* relaxometry τεχνικές καθώς παρέχουν μετρήσεις ειδικές για τον ιστό υπό εξέταση και δεν εξαρτώνται από τις παραμέτρους απεικόνισης. Για την διαδικασία της αξιολόγησης των μεθόδων, σε αυτό το μέρος της εργασίας απεικονίσθηκαν και ασθενείς με καλοήθεις λιπώδη νεοπλάσματα για μετρήσεις αναφοράς. Αυτή η ανάλυση αφορούσε μόνο σε όγκους με λιπώδη σύσταση ή προέλευσης από λιπώδη ιστό, καθώς κατά την διάρκεια της συλλογής δεδομένων προέκυψε ότι στην πλειονότητά τους οι ασθενείς που εγγράφηκαν στην μελέτη να έχουν λιποσαρκώματα και επομένως αυτό το ανοιχτό προς έρευνα πεδίο μπορούσε να αντιμετωπιστεί από το συγκεκριμένο απεικονιστικό πρωτόκολλο και την συγκεκριμένη ομάδα ασθενών. Οι εργασίες II και IV συνάγουν συμπέρασμα για την ταυτότητα του απεικονιζόμενου ιστού και την σύσταση του όπως αυτή εμμέσως παρουσιάζεται στους δείκτες που προκύπτουν από τις Τ2 ακολουθίες πολλαπλών ηχών.Η εργασία II εισάγει τον όρο Spin Coupling ratio (SCratio) ως μετρικό ενδεικτικό της ελλάτωσης έντασης σήματος σχετιζόμενης με φαινόμενα σύζευξης στροφορμής σπιν (spin coupling) το οποίο αποτελεί γνωστό απεικονιστικό φαινόμενο στον υγιή λιπώδη ιστό σε εικόνες Τ2 αντίθεσης αλλά δεν έχει μελετηθεί η αξία του σαν βιοδείκτης για καλοήθειες ή όγκους λιπώδους αρχής όπως λιπώματα ή λιποσαρκώματα. Αυτός ο δείκτης έχει την δυνατότητα να χρησιμοποιηθεί για την αναγνώριση περιοχών αυξημένης ή μειωμένης κυτταρικής διαφοροποίησης μέσα σε ετερογενή νεοπλάσματα προκειμένου να αποτελέσει προ-εγχειρητικό εργαλείο καθοδήγησης της βιοψίας. Αυτή η εργασία υποστηρίχθηκε από συμπεράσματα σε ομοιώματα που δημοσιεύτηκαν στην εργασία I. Η εργασία V προτείνει μια συγκεκριμένη μεθοδολογία πολυεκθετικής προσαρμογής (Mexp) και αξιολογεί τα αποτελέσματα της με αντιπαραβολή με τα αποτελέσματα της ευρέως χρησιμοποιούμενης τεχνικής ILT σε ομοιώματα με σκοπο την αξιοποιοποίηση της προτεινόμενης μεθόδου σε όγκους λιπώδους αρχής (εργασία VI). Η προτεινόμενη τεχνική έχει το πλεονέκτημα του χαρακτηρισμού του ιστού σε σχέση με τον αριθμό των διακριτών διαμερισμάτων όσον αφορά την χαλάρωση Τ2 σε επίπεδο εικονοστοιχείου και όσο σε επίπεδο ευρύτερης περιοχής ενδιαφέροντος όπως η μέθοδος αναφοράς, το οποίο αποτελεί σημαντικό στοιχείο για ετερογενή νεοπλάσματα. Οι όγκοι λιπώδους αρχής με διαφορετικό βαθμό κακοήθειας εμφανίζονται με διαφορετικό μοτίβο χαλάρωσης συμπεριφορά στην προτεινόμενη τεχνική Mexp, και επομένως η προτεινόμενη τεχνική μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε συνδυασμό με συμβατικές τεχνικές απεικόνισης για την προ-εγχειρητική εκτίμηση αυτών των νεοπλασμάτων. Ένα νεότερο ογκολογικό πρωτόκολλο που περιλαμβάνει όλες τις προαναφερθείσες τεχνικές αξιοποιήθηκε στα πλαίσια αυτής της μελέτης και τα αποτελέσματα σε επίπεδο βιοδεικτών αξιολογήθηκαν ως προς την ικανότητα μη επεμβατικού χαρακτηρισμού του ιστού με επιβεβαίωση από την ιστοπαθολογική εξέταση ώστε να δημιουργηθεί ένα σύνολο κλινικά σημαντικών βιοδεικτών. Η ιστοπαθολογική ανάλυση χρησιμοποιήθηκε για την κατηγοριοποίηση των ιστών που ήταν απαραίτητη για τις αναλύσεις των απεικονιστικών δεδομένων. Τα αποτελέσματα που παρουσιάζονται μπορούν να έχουν χρησιμότητα στην υποστήριξη της ακτινολογικής διάγνωσης και μπορούν επίσης να αποτελέσουν αποτελεσματικό εργαλείο για την επιλεκτική διαλογή ιστού από την προ-εγχειρητική βιοψία.