Αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας της χορήγησης υδροξυουρίας στη λειτουργία των οργάνων παιδιών και νεαρών ενηλίκων με δρεπανοκυτταρική νόσο

Abstract

Sickle cell disease (SCD) is a multisystem disease which is characterized by phenotypic diversity. Hydroxyurea is a myelosuppresive cytostatic drug that has been used, during recent years, in the treatment of children with severe SCD. However, the role of hydroxyurea on early organ damage, when administered early in life, is not clear. The aim of the present study was to evaluate the safety and efficacy of hydroxyurea in children and young adults with SCD, and to investigate the effects of hydroxyurea on spleen, renal, brain, pulmonary and heart function, as well as on ocular manifestations. Twelve patients with SCD (11 with sickle/beta thalassemia and one with sickle cell anemia), aged 3.5-18 years, have completed the study period. Hydroxyurea was given for 3 years and for that time period clinical and laboratory evaluation of the patients was performed. Haematological and immune parameters, as well as coagulation system parameters and adhesion molecules were measured. Moreover, liver/spleen scintigraphy was performed and Howell-Jolly bodies were assessed. For renal function, a 24-hour urine specimen was collected, b2-microglobulin was measured and renal ultrasound was performed. Brain MRI/MRA, transcranial Doppler (TCD) and neuropsychological testing were performed at entry and study closure. Additionally, patients underwent spirometry, echocardiogram, electrocardiography and ocular examination. Testing was performed at entry and study closure. With regards to results, a reduction in pain crises and rate of hospitalizations was noted. None of the patients presented with severe clinical events related to the disease during the study period. With regards to haematological parameters, Hb concentration, HbF levels and RBC indices significantly increased. Furthermore, a significant decrease in the reticulocyte count, white blood cells and platelets count, as well as total bilirubin level was noted. With regard to the rest laboratory testing, the changes observed were within the normal range for patients' age. At study exit, there was a mild improvement on splenic function in only one non-splenectomized patient, with preservation of splenic function in the rest of patients. Significantly change was observed in eGFR. 41.7% of patients had impaired glomerular function with proteinuria or microalbuminuria, but these findings were resolved at study exit. TCD revealed that all patients, except one, had normal blood flow velocity. Findings on brain MRI/MRA were normal. Overall, an improvement on intelligence score was detected; nevertheless, those levels did not reach statistically significant levels. Concerning lung function, 2 patients had a restrictive pattern, while at the end of the study the measured lung volumes at pulmonary respiratory testing remained stable. Cardiological testing did not reveal any pathological finding at entry and study closure. With regard to ocular manifestations, 25% of patients had retinal vascular wall thickening and lumen narrowing at study exit. With regards to adverse events during the study period, mild haematologic toxicity, transient, short-term and dose-dependable was noted in 33.3% of patients. In conclusion, the present study evaluated the safety and efficacy of hydroxyurea treatment in children and young adults with SCD, the majority of them had sickle/beta-thalassemia. The study demonstrated that hydroxyurea treatment is well tolerated, with mild side effects, transient and dose-dependable. Hydroxyurea treatment improves the examined hematologic and haemolysis parameters, as well as clinical events. Moreover, our study indicates that hydroxyurea has beneficial effect on preservation or improvement of splenic function and reverse of renal glomerular dysfunction, contributes to maintenance of normal CNS findings and overall improvement of intelligence score, as well as to preservation of stable respiratory and cardiac function. Our study results are particularly encouraging, as hydroxyurea seems to have a protective role on organ damage in this patient group.

Η δρεπανοκυτταρική νόσος (ΔΝ) αποτελεί μία πολυσυστηματική νόσο, με ευρύ κλινικό φάσμα και ετερογένεια. Η υδροξυουρία είναι ένας μυελοκατασταλτικός κυτταροστατισκός παράγοντας, η χρήση της οποίας τα τελευταία χρόνια επεκτείνεται σε ασθενείς μικρότερης ηλικίας με σοβαρή ΔΝ με βελτίωση της αιματολογικής και κλινικής εικόνας. Ωστόσο, o ρόλος της υδροξυουρίας στην πρόληψη ανάπτυξης χρόνιων οργανικών βλαβών, όταν χορηγείται τα πρώτα χρόνια της ζωής και πριν την εγκατάσταση βλαβών, δεν έχει αποσαφηνιστεί.Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν η αξιολόγηση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας της υδροξυουρίας σε παιδιά και νεαρούς ενήλικες με ΔΝ, καθώς και η διερεύνηση του ρόλου της στην πρόληψη χρόνιας βλάβης του σπληνός, των νεφρών, του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ), του αναπνευστικού, της καρδιάς και των οφθαλμών.Για το σκοπό αυτό δώδεκα ασθενείς (11 με μικροδρεπανοκυτταρική αναιμία και μία ασθενής με ομόζυγη δρεπανοκυτταρική αναιμία) συμμετείχαν και ολοκλήρωσαν τη μελέτη (3,5-18 ετών) και έλαβαν υδροξυουρία για 3 συνολικά έτη. Εκτιμήθηκε η κλινική και εργαστηριακή ανταπόκριση των ασθενών στη χορήγηση του φαρμάκου, Πέρα από τις αιματολογικές παραμέτρους εκτιμήθηκαν ανοσολογικές και παράμετροι αιμόστασης, καθώς και μόρια προσκόλλησης. Επιπλέον, πραγματοποιήθηκε έλεγχος της σπληνικής λειτουργίας με σπινθηρογράφημα ήπατος-σπληνός και προσδιορισμό των σωματίων Howell-Jolly, έλεγχος της νεφρικής λειτουργίας με υπερηχογράφημα νεφρών, βιοχημική ανάλυση ούρων και μέτρηση β2 μικροσφαιρίνης ούρων. Για τον έλεγχο του ΚΝΣ διενεργήθηκε απεικονιστικός έλεγχος με μαγνητική τομογραφία (MRI) και μαγνητική αγγειογραφία (MRA) εγκεφάλου, διακρανιακό Doppler (TCD) και νευροψυχολογικός έλεγχος για εκτίμηση του νοητικού πηλίκου (ΝΠ) με τη μέθοδο Wechsler Intelligence Scales for Children III (WISC III) για ασθενείς από 6 έως 16 ετών και με τη μέθοδο Wechsler Adult Intelligence Scale (WAIS) για ασθενείς άνω των 16 ετών. Επιπλέον, διενεργήθηκε εκτίμηση της αναπνευστικής λειτουργίας με σπιρομέτρηση, της καρδιαγγειακής λειτουργίας με υπερηχογράφημα καρδιάς και ηλεκτροκαρδιογράφημα, καθώς και οφθαλμολογική εκτίμηση. Σε όλους τους ασθενείς πραγματοποιήθηκε κυτταρογενετική ανάλυση περιφερικού αίματος. Ο παραπάνω έλεγχος διενεργήθηκε προ και μετά τη χορήγηση υδροξυουρίας. Όσον αφορά στην κλινική εικόνα διαπιστώθηκε μείωση του αριθμού αγγειοαποφρακτικών κρίσεων και της συχνότητας νοσηλειών, ενώ κανένας ασθενής δεν εμφάνισε κάποια από τις αναμενόμενες σοβαρές επιπλοκές της νόσου κατά τη διάρκεια της μελέτης. Διαπιστώθηκε σημαντική βελτίωση των εξεταζόμενων αιματολογικών παραμέτρων, με αύξηση της αιμοσφαιρίνης, της αιμοσφαιρίνης F (HbF) και των ερυθροκυτταρικών δεικτών, καθώς και ελάττωση του αριθμού των λευκών αιμοσφαιρίων, των αιμοπεταλίων, του απόλυτου αριθμού ουδετεροφίλων και της χολερυθρίνης. Από τον λοιπό εργαστηριακό έλεγχο, οι μεταβολές που παρατηρήθηκαν ήταν εντός των φυσιολογικών ορίων για την ηλικία των ασθενών. Όσον αφορά στον έλεγχο του σπληνός παρατηρήθηκε διατήρηση της σπληνικής λειτουργίας και σε έναν ασθενή βελτίωση αυτής. Παρατηρήθηκε σημαντική ελάττωση του εκτιμώμενου ρυθμού σπειραματικής διήθησης (eGFR). Στο 41,7% των ασθενών ανευρέθηκε αρχικά διαταραχή της σπειραματικής νεφρικής λειτουργίας με λευκωματουρία ή μικρολευκωματινουρία, η οποία μετά από θεραπεία με υδροξυουρία υποχώρησε. Σε όλους τους ασθενείς, πλην ενός, οι ταχύτητες ροής στο TCD παρέμειναν φυσιολογικές. Από τον νευροαπεικονιστικό έλεγχο τα ευρήματα ήταν φυσιολογικά. Συνολικά παρατηρήθηκε βελτίωση του δείκτη νοημοσύνης, που δεν έφτασε όμως σε επίπεδο στατιστικής σημαντικότητας. Από την σπιρομέτρηση, 2 ασθενείς είχαν ευρήματα περιοριστικού τύπου πνευμονοπάθειας, ενώ με το πέρας της μελέτης οι μετρούμενοι αναπνευστικοί όγκοι παρέμειναν σταθεροί. Από τον έλεγχο της καρδιάς δεν ανευρέθηκαν παθολογικά ευρήματα προ και μετά τη χορήγηση υδροξυουρίας. Όσον αφορά στις οφθαλμολογικές επιπλοκές, σε 25% των ασθενών ανευρέθηκε ελίκωση των αγγείων του αμφιβληστροειδούς. Όσον αφορά στην ασφάλεια της υδροξυουρίας, 33,3% των ασθενών παρουσίασε ήπια αιματολογική τοξικότητα, παροδική και δοσοεξαρτώμενη. Συμπερασματικά, στην παρούσα μελέτη διερευνήθηκε ο ρόλος της υδροξυουρίας στην ασφάλεια και στην αποτελεσματικότητα στη λειτουργία οργάνων και νεαρών ενηλίκων με ΔΝ, η πλειονότητα των οποίων έπασχε από μικροδρεπανοκυτταρική αναιμία. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα της μελέτης φαίνεται ότι η υδροξυουρία είναι ένα ασφαλές φάρμακο με ήπιες ανεπιθύμητες ενέργειες, παροδικές και δοσοεξαρτώμενες. Η χορήγηση υδροξυουρίας συμβάλλει στη βελτίωση των αιματολογικών παραμέτρων και των δεικτών αιμόλυσης, καθώς και της κλινικής εικόνας. Επιπλέον, όπως αναδείχθηκε από τη μελέτη η υδροξυουρία συμβάλλει στη διατήρηση της σπληνικής λειτουργίας ή και βελτίωση αυτής, στην αναστροφή της νεφρικής σπειραματικής δυσλειτουργίας, στη διατήρηση φυσιολογικών ευρημάτων από το ΚΝΣ και συνολικά στη βελτίωση του δείκτη νοημοσύνης, καθώς και στη διατήρηση της αναπνευστικής και καρδιαγγειακής λειτουργίας. Τα παραπάνω αποτελέσματα είναι ιδιαίτερα ενθαρρυντικά, καθώς φαίνεται ότι ενδεχομένως η υδροξυουρία δύναται να προλάβει ή και να αναστρέψει χρόνιες οργανικές βλάβες στην ομάδα αυτή ασθενών.