Ο ρόλος της παχυσαρκίας και των ορμονών του λιπώδους ιστού στον καρκίνο του παχέος εντέρου

Abstract

Obesity has been established as one of the most preventable risk factors for colorectal cancer,namely the third most common cancer in men and the second in women. Moreover, the discovery ofadipose tissue hormones, with complicate actions on homeostatis, inflammation and immunity, hastriggered research interest for their possible involvement in mechanisms of carcinogenesis. Followingan extensive literature review and writing of the chapter “Colorectal cancer epidemiology; greekdata”, for the book “Colorectal Cancer Manual”, the Thesis focused on the investigation of the role ofobesity, leptin and adiponectin in the development of colorectal cancer, based on ad hoc collecteddata from two case-control studies, and a meta-analysis.Specifically, primary data (demographic and somatometric characteristics, informationpertaining to life style and medical history, blood samples and specimens of cancerous and normalcolorectal tissue) were collected from 104 newly diagnosed colorectal cancer cases and 208 healthycontrols, and multiple logistic regression analysis was conducted. After controlling for potentialconfounding factors, a possible protective role of adiponectin in the risk (OR, 95% CI = 0.72, 0.53-0.99) and grade (p = 0.05) of CRC emerged. Furthermore, established, commonly accepted protectiveor deteriorating associations of several factors with the risk of colorectal cancer were confirmed. The immunohistochemical analysis of adiponectin receptors revealed a more intense expression inadenocarcinoma as compared to normal colorectal tissue (p = 0.001) as well as negative associationof AdipoR1 immunoreactivity with N stage (p = 0.03) and positive association of AdipoR2 expressionwith T and TNM stage of colorectal cancer (p = 0.004 και 0.01, respectively). The meta-analysis(including 28 case-control studies, comprising 3614 CRC and 1215 ADN patients, along with 5220controls) showed that high leptin levels may increase the risk of colorectal adenoma (pooled RR, 95%CI = 1.35, 1.03 - 1.76), but do not seem to be related to the risk of colorectal cancer (pooled RR, 95%CI = 1.04, 0.65 - 1.65), highlighting, at the same time, the significant heterogeneity of studies focusing on colorectal cancer (I−squared = 71,9%, p = 0.000), and the small number of published studies oncolorectal adenoma (n = 5).Conclusively, the Thesis herein, after reviewing the epidemiology and risk factors of colorectalcancer, presents for the first time data on the simultaneous investigation of the role of circulatingadiponectin and its receptors in the risk and clinicopathological characteristics of colorectal cancerand includes the first meta-analysis regarding leptin in relation to colorectal cancer and adenoma,which incorporates primary data deriving from the greek study. The findings of this Thesis supportthe hypothesis that adiponectin and its receptors are involved not only in the carcinogenesis ofcolorectum but also in the progress of the disease, while the high leptin levels possibly increase therisk of colorectal adenoma, but do not seem to be related with the risk of colorectal cancer. Takinginto account the inherent limitations of case-control studies, the significant heterogeneity of studieson colorectal cancer and the limited number of published studies on colorectal adenoma included inthe meta-analysis, these findings need to be confirmed by prospective – and possibly interventional –carefully designed studies, that will allow firm conclusions as regards the role of leptin, adiponectinand their receptors in colorectal cancer and adenoma.

Η παχυσαρκία έχει τεκμηριωθεί ως ένας από τους περισσότερο τροποποιήσιμους παράγοντες κινδύνου του καρκίνου του παχέος εντέρου, δηλαδή του τρίτου συχνότερου καρκίνου στους άνδρες και του δεύτερου στις γυναίκες. Εξάλλου, η ανακάλυψη ορμονών του λιπώδους ιστού που έχουν σύνθετες δράσεις στις διαδικασίες ομοιόστασης, φλεγμονής και ανοσίας, έχει προκαλέσει το ερευνητικό ενδιαφέρον για τη δυνητική εμπλοκή τους στους μηχανισμούς καρκινογένεσης. Στο πλαίσιο αυτό έγινε ανασκόπηση της βιβλιογραφίας και συγγραφή του Κεφαλαίου «Επιδημιολογία του ορθοκολικού καρκίνου. Ελληνικά δεδομένα», του συγγράμματος «Καρκίνος του Παχέος Εντέρου», ενώ το ερευνητικό μέρος της διατριβής επικεντρώθηκε στη διερεύνηση του ρόλου της παχυσαρκίας, της λεπτίνης και της αδιπονεκτίνης στην καρκινογένεση του παχέος εντέρου και εκπονήθηκε στη βάση δύο μελετών ασθενών-μαρτύρων και μιας μετα-ανάλυσης. Ειδικότερα, πραγματοποιήθηκε συλλογή πρωτογενών δεδομένων (δημογραφικά και σωματομετρικά χαρακτηριστικά, πληροφορίες σχετικά με τον τρόπο ζωής και το ιατρικό ιστορικό, δείγματα αίματος καθώς και ιστολογικές τομές κακοήθους και φυσιολογικού ιστού) από 104 νεοδιαγνωσθείσες περιπτώσεις καρκίνου παχέος εντέρου και 208 υγιείς μάρτυρες και πραγματοποιήθηκε πολυπαραγοντική ανάλυση. Έπειτα από έλεγχο δυνητικών συγχυτικών παραγόντων, διαπιστώθηκε πιθανή προστατευτική δράση της αδιπονεκτίνης έναντι του κινδύνου ανάπτυξης (OR, 95% CI = 0.72, 0.53-0.99) και του βαθμού κακοήθειας του καρκίνου του παχέος εντέρου (p = 0.05). Παράλληλα, επιβεβαιώθηκαν τεκμηριωμένες, κοινώς αποδεκτές προστατευτικές ή επιβαρυντικές δράσεις διαφόρων παραγόντων στη διαμόρφωση του κινδύνου της συγκεκριμένης κακοήθειας. Η ανοσοϊστοχημική μελέτη των υποδοχέων αδιπονεκτίνης αποκάλυψε εντονότερη έκφρασή τους στον καρκινικό σε σχέση με το φυσιολογικό ιστό παχέος εντέρου (p = 0.001) καθώς και αρνητική συσχέτιση της ανοσοαντίδρασης του AdipoR1 με το N στάδιο (p = 0.03) και θετική συσχέτιση της έκφρασης του AdipoR2 με το T και TNM στάδιο του καρκίνου του παχέος εντέρου (p =0.004 και 0.01, αντίστοιχα). Από τη μετα-ανάλυση 28 μελετών τύπου ασθενών-μαρτύρων (3614ασθενείς με ΚΠΕ, 1215 ασθενείς με ΑΠΕ και 5220 μάρτυρες) προέκυψε ότι τα υψηλά επίπεδαλεπτίνης αυξάνουν τον κίνδυνο ανάπτυξης αδενώματος παχέος εντέρου (pooled RR, 95% CI = 1.35,1.03 - 1.76), αλλά δε φαίνεται να σχετίζονται με τον κίνδυνο νόσησης από καρκίνο του παχέος εντέρου (pooled RR, 95% CI = 1.04, 0.65 - 1.65), αναδεικνύοντας, ταυτόχρονα, τη σημαντική ετερογένεια των μελετών που εστιάζουν στον καρκίνο του παχέος εντέρου (I−squared = 71,9%, p =0.000) και το μικρό αριθμό δημοσιευμένων μελετών (n = 5) για το αδένωμα παχέος εντέρου. Συμπερασματικά, η διατριβή, μετά από ανασκόπηση της επιδημιολογίας και των παραγόντων κινδύνου του καρκίνου του παχέος εντέρου, παρουσιάζει για πρώτη φορά δεδομένα από την ταυτόχρονη διερεύνηση του ρόλου της κυκλοφορούσας αδιπονεκτίνης και των υποδοχέων της στον κίνδυνο νόσησης και τα κλινικοπαθολογικά χαρακτηριστικά του καρκίνου παχέος εντέρου και συμπεριλαμβάνει την πρώτη μετα-ανάλυση σχετικά με τη δράση της λεπτίνης στο αδένωμα και τον καρκίνο του παχέος εντέρου, στην οποία περιλαμβάνονται και πρωτογενή δεδομένα από την ελληνική έρευνα. Τα αποτελέσματα της διατριβής στηρίζουν την υπόθεση ότι η αδιπονεκτίνη και οι υποδοχείς της εμπλέκονται όχι μόνο στην καρκινογένεση του παχέος εντέρου, αλλά και στην εξέλιξη της νόσου, ενώ τα υψηλά επίπεδα λεπτίνης αυξάνουν, πιθανώς, τον κίνδυνο ανάπτυξης αδενώματος παχέος εντέρου, αλλά δε φαίνεται να σχετίζονται με τον κίνδυνο νόσησης από καρκίνοτου παχέος εντέρου. Λαμβάνοντας υπόψη τους εγγενείς περιορισμούς των μελετών τύπου ασθενών-μαρτύρων, τη σημαντική ετερογένεια των μελετών για τον καρκίνο του παχέος εντέρου και τον περιορισμένο αριθμό δημοσιευμένων μελετών για το αδένωμα του παχέος εντέρου που συμπεριλήφθηκαν στη μετα-ανάλυση, τα ευρήματα αυτά χρειάζεται να επιβεβαιωθούν απόπροοπτικές – και ενδεχομένως παρεμβατικές – προσεκτικά σχεδιασμένες μελέτες, που θα επιτρέψουν την εξαγωγή ασφαλών συμπερασμάτων σχετικά με το ρόλο της λεπτίνης, της αδιπονεκτίνης και των υποδοχέων τους στο αδένωμα και τον καρκίνο του παχέος εντέρου.