Μεταβολίτες νευροδιαβιβαστών σε βιολογικά υγρά παιδιών ηλικίας 5-16 ετών με όγκο οπισθίου κρανιακού βόθρου: συσχέτισή τους με την νοημοσύνη και την συμπεριφορά

Abstract

The last decades has been observed an increase in incidence of the brain tumors.There is a peak of cerebellar medulloblastomas in childhood.The posterior fossa tumors represent the 85% of brain tumors in children aged between 2 and 12 years.Some of the children who had been operated on for cerebellar tumor, that infiltrated the inferior vermis, the dental nucleus or the floor of the 4th ventricle developed mutism, cognitive and behavioral disturbances.These symptoms helped in understanding that the cerebellum is implicated in the cognitive and the behavioral (affective) functions and for their development are responsible the neuronal closed loops between the cerebellum, the basal ganglia and the cerebral cortex in frontal, subfrontal, prefrontal, parietal and temporal area.The aim of this study was 1) Τo investigate the presurgical neuropsychological and behavioral impairment in children aged between 5 and 16 years with posterior fossa tumors. The following neuropsychological and neurobehavioral examinations were performed:1)The children’s executive functions were assessed using the short form of Wechsler Intelligence Scale for Children (WISC).2) For the assessment of visuospatial functions, spatial memory and visuomotoρ integration skills, the Bender- Gestalt Test (BGT) was used.3)For the assessment of the visual perception and and visual memory the Benton Visual Retention Test (BVRT) was used.4)Furthermore, parents or caregivers completed the Child Behavior Checlist of Achenbach (CBCL) for their children’s behavior for the last 6 months.The neuropsychological tests (WISC, BGT, and BVRT) revealed no significant differences between patients and the controls of A group. These findings suggest that children with posterior fossa tumors were not affected by brain dysfunction.This information is very important because it could serve as a baseline before therapy induction, document changes from baseline after therapy, evaluate cognitive effects of surgery, and assessment of rehabilitation potential. The CBCL revealed significant somatic concerns compared with measure norms. Furthemore, the patients differed in aggressiveness, anxiety symptoms, internalizing problems, attention and total problems. Perhaps the closed loops between the cerebellum, the basal gaglia and the areas of brain cortex play a role for the development of these affective problems.2) Νext step of this study was to be obtained a sample of ventricular CSF during the operation for shunt placement, or during the tumor removal from the 4th ventricle. This CSF sample was used for the assessment of the concentration of monoamine metabolites : for the norepinephrine the 3-methoxy-4-hydroxy-phenylgycol (MHPG), for the dopamine the homovanillic acid (HVA), and for the serotonine the 5-hydroxyindoloacetic acid (5-HIAA).Simultaneously, a blood sample was also obtained for assessment of the same metabolites in the serum. For the norepinephrine the concentration of vanillylmandelic acid (VMA) was evaluated in 24-hour urine samples.During the same time period the levels of the above metabolites were measured in the CSF of B group of controls.Τhe aim of the study was to investigate the role of biogenic amines in the ventricular CSF of children suffering from posterior fossa tumors and their possible correlation with tumor histology and cognitive functioning.Τhe biogenic amines (dopamine, epinephrine, norepinephrine, and serotonine) are produced by a biological process and are involved in the regulation of multiple neuronal functions such as regulation of motor coordination, reward-driven learning, arousal, processing of sensory input, memory, appetite, emotional stability, sleep, mood, vomiting, social behavior, and the secretion of anterior pituitary and other hormones.The measured values of monoamine metabolites in CSF reflect the average of concentrations accumulated from all brain regions.Ιn this study was found a negative relationship between the concentration of MHPG and the verbal scale of the WISC of the patients with tumors (r=-0.67, p=0,009). There was also a negative relationship between the concentration of MHPG and the total W.I.S.C. (r=-0.49, p=0.0073).Perhaps the tumor of the posterior fossa influences the noradrenergic system through the closed neuronal loops between the the cerebellum, the basal gagglia and the brain cortex, as previously mentioned. Αlso in this study there was a positive correlation between the performance scale of the W.I.S.C. (with wich the function of the right brain hemisphere is assessed) and the HVA levels in the CSF (r= 0.55, p=0.041).It is well known that there is a intercorrelation between the different neurotrasmitters in the neuronal systems. So in the case of biogenic amines each monoaminergic system can affect the others. In this study were assessed: a) the concentrations of monoamine metabolites in the CSF and blood (serum), and b) the 24-hour urine concentrations of VMA in the patients with posterior fossa tumors.The concentration of each metabolite was compared to the others. So there was a significant correlation between MHPG and HVA concentrations in CSF (r=0.62, p=0.002).The concentration of 5-HIAA in the CSF was correlated significantly with the HVA concentration from the samples obtained from the serum (r=0.046, p=0.03). The urine concentration of VMA were correlated significantly with HVA in CSF, MHPG in CSF , HVA in serum, and 5-HIAA in serum.In this study the concentration of MHPG in the CSF of patients who suffered from astrocytomas were found increased compared whith those who suffered from medulloblastomas.There was also a trend toward increased HVA in concentration in ventricular CSF of patients with posterior fossa tumors compared to controls. These tumors were neuroectodermal and glial in histology (p=0.06).There was also a positive correlation between the HVA concentration in both the CSF and serum samples. Ιt is possible that the tumor influences the secretion of the neurotransmitters as a result of neuronal dysfunction, or the tumor itself is producing neurotransmitters.In this study the concentration of 5-HIAA in the CSF of patients was increased in 70.6% , compared with 29.4% of the B group of the controls (Fisher exact test p= 0.031) .Some of the patients with tumor of posterior fossa demonstrated the presence of anxiety, aggressiveness, internalizing, and self concern symptoms compared with controls. These symptoms perhaps produce alteration in activity of the central serotonergic system, and as a result the increased 5- HIAA in the CSF of the patients.On the other hand that icreased 5-HIAA levels were found in B group of controls might be explained by the anxiety that hospitalization produces. This condition may increase the activity of monoaminergic neurons in the CNS and might explain the increase of 5-HIAA in the CSF concentration.

Τα τελευταία χρόνια έχει παρατηρηθή μία αύξηση της επίπτωσης των όγκων που προσβάλλουν τον εγκέφαλο. Στα παιδιά έχει βρεθεί αύξηση στην επίπτωση του μυελοβλαστώματος της παρεγκεφαλίδας και ιδιαίτερα στις μικρότερες ηλικίες.Οι όγκοι του οπισθίου κρανιακού βόθρου προσβάλλουν συνήθως παιδιά ηλικίας μεταξύ 2-12 ετών, και αποτελούν το 85% των πρωτοπαθών όγκων του εγκεφάλου, με το μεγαλύτερο ποσοστό να εντοπίζεται στην παρεγκεφαλίδα.Μετά απο χειρουργική αφαίρεση όγκου της παρεγκεφαλίδας, ο οποίος διηθεί τον σκώληκα, τον οδοντωτό πυρήνα ή το έδαφος της 4ης κοιλίας ωρισμένοι ασθενείς παρουσιάζουν αφωνία (mutism), γνωστικές διαταραχές και συναισθηματική αστάθεια, διαρκείας απο 2 εβδομάδες μέχρι λίγους μήνες.Αυτά τα συμπτώματα βοήθησαν στην κατανόηση ότι η παρεγκεφαλίδα συμμετέχει στις ανώτερες νοητικές λειτουργίες και στην συμπεριφορά. Οι νευρωνικές συνδέσεις (neuronal loops) μεταξύ της παρεγκεφαλίδας, των βασικών γαγγλίων και περιοχών του φλοιού του εγκεφάλου (μετωπιαίου, υπομετωπιαίου, προμετωπιαίου, βρεγματικού, και κροταφικού), θεωρούνται σημαντικές για την ανάπτυξη ειδικών γνωστικών και συμπεριφεριολογικών λειτουργιών.Η έρευνα αυτή έγινε με σκοπό: 1) Να ελεγθή η τυχόν επίδραση των όγκων του οπισθίου βόθρου στις νοητικές λειτουργίες και στην συμπεριφορά των παιδιών ηλικίας μεταξύ 5 και 16 ετών (που πάσχουναπο όγκο) προεγχειρητικά. Ο έλεγχος των γνωστικών λειτουργιών έγινε με τις ακόλουθες δοκιμασίες:1) Την δοκιμασία ελέγχου των εκτελεστικών λειτουργιών (executive functions) με την σύντομη μορφή του Wechsler Intelligence Scale for Children ( W.I.S.C.),2 ) την δοκιμασία οπτικοαντιληπτικής και γραφοκινητικής οργάνωσης με το Bender- Gestalt Test (BGT),3) την δοκιμασία οπτικής μνήμης με το Benton Visual Retention Test (BVRT)4) την δοκιμασία της συμπεριφοράς των παιδιών τους τελευταίους 6 μήνες με το ερωτηματολόγιο της δοκιμασίας Achenbach: Child Behavior Checklist (CBCL), το οποίο συμπλήρωσαν οι γονείς των παιδιών αυτών.Στην παρούσα μελέτη δέν διαπιστώθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές μεταξύ των ασθενών με όγκο στον οπίσθιο βόθρο και της Α ομάδας ελέγχου στις διάφορες δοκιμασίες που αφορούσαν τις ανώτερες νοητικές λειτουργίες.Τα ευρήματα απο τις δοκιμασίες αυτές ωδήγησαν στο συμπέρασμα ότι τα παιδιά που εξετάσθηκαν με όγκο του οπισθίου βόθρου δεν παρουσίασαν εγκεφαλική δυσλειτουργία προεγχειρητικά.Τα συμπεράσματα αυτά θεωρούνται πολύ σημαντικά γιατί μπορούν να χρησιμεύσουν σαν βάση πριν την εισαγωγή της θεραπείας, να τεκμηριώσουν μεταβολές απο την αρχική εκτίμηση, να αξιολογίσουν την επίδραση της χειρουργικής επέμβασης επί των γνωστικών λειτουργιών και να εκτιμήσουν την πιθανότητα θεραπείας αποκατάστασης.Στην δοκιμασία Αchenbach οι ασθενείς της παρούσας έρευνας βρέθηκε να παρουσιάζουν συμπτώματα όπως: διαφόρου βαθμού επιθετικότητα, σωματική ενασχόληση, συμπτώματα ανησυχίας, εσωτερικά προβλήματα ( άγχος κατάθλιψη), και ολικά προβλήματα. Τα συμπτώματα αυτά μπορεί να αποδοθούν στην πιθανή διάσπαση των εγκεφαλο-γεφυρο- παρεγκεφαλιδικών συνδέσεων απο τον όγκο.2) Στην συνέχεια της έρευνας ελήφθησαν βιολογικά υγρά απο τους ασθενείς, δηλ. ούρα 24ώρου προεγχειρητικά καί εγκεφαλονωτιαίο υγρό - ΕΝΥ- απο τις κοιλίες του εγκεφάλου, καθώς και φλεβικό αίμα διεγχειρητικά, προκειμένου να μετρηθούν οι συγκεντρώσεις των μεταβολιτών των μονοαμινικών νευροδιαβιβαστών: για την ντοπαμίνη - το HVA στο ΕΝΥ και στον ορό, για την νοραδρεναλίνη- το MHPG στο ΕΝΥ και στον ορό και το VMA στα ούρα και για την σεροτονίνη- το 5-ΗΙΑΑ στο ΕΝΥ και στον ορό.Στο ΕΝΥ της Β ομάδας ελέγχου προσδιορίσθηκαν οι ως άνω μεταβολίτες την ίδια χρονική περίοδο.Σκοπός της μελέτης ητο να ανιχνεύθη η ύπαρξη συσχέτισης: μεταξύ των τιμών συγκέντρωσης των μεταβολιτών των νευροδιαβιβαστών στα βιολογικά υγρά, των αποτελεσμάτων των βαθμολογιών των δοκιμασιών των γνωστικών λειτουργιών, και της ιστολογικής υφής του όγκου των ασθενών.Είναι γνωστό ότι οι βιογενείς αμίνες παράγονται εντός του οργανισμού με βιολογικές διαδικασίες και εμπλέκονται στην ρύθμιση πολλαπλών νευρωνικών λειτουργιών, όπως η ρύθμιση της κινητικής συνέργειας (συντονισμός), η μάθηση σαν αποτέλεσμα αισθήματος αμοιβής, η προσδιορίσθηκαν οι ως άνω μεταβολίτες την ίδια χρονική περίοδο.Σκοπός της μελέτης ητο να ανιχνεύθη η ύπαρξη συσχέτισης: μεταξύ των τιμών συγκέντρωσης των μεταβολιτών των νευροδιαβιβαστών στα βιολογικά υγρά, των αποτελεσμάτων των βαθμολογιών των δοκιμασιών των γνωστικών λειτουργιών, και της ιστολογικής υφής του όγκου των ασθενών.Είναι γνωστό ότι οι βιογενείς αμίνες παράγονται εντός του οργανισμού με βιολογικές διαδικασίες και εμπλέκονται στην ρύθμιση πολλαπλών νευρωνικών λειτουργιών, όπως η ρύθμιση της κινητικής συνέργειας (συντονισμός), η μάθηση σαν αποτέλεσμα αισθήματος αμοιβής, η προσδιορίσθηκαν οι ως άνω μεταβολίτες την ίδια χρονική περίοδο.Σκοπός της μελέτης ητο να ανιχνεύθη η ύπαρξη συσχέτισης: μεταξύ των τιμών συγκέντρωσης των μεταβολιτών των νευροδιαβιβαστών στα βιολογικά υγρά, των αποτελεσμάτων των βαθμολογιών των δοκιμασιών των γνωστικών λειτουργιών, και της ιστολογικής υφής του όγκου των ασθενών.Είναι γνωστό ότι οι βιογενείς αμίνες παράγονται εντός του οργανισμού με βιολογικές διαδικασίες και εμπλέκονται στην ρύθμιση πολλαπλών νευρωνικών λειτουργιών, όπως η ρύθμιση της κινητικής συνέργειας (συντονισμός), η μάθηση σαν αποτέλεσμα αισθήματος αμοιβής, η διαδικασία αισθητικής πρόσληψης, η όρεξη, η μνήμη, η συναισθηματική σταθερότητα, η εγρήγορση, ο ύπνος, η διάθεση, η τάση γιά έμετο, η κοινωνική συμπεριφορά και η έκκριση ορμονών απο τον πρόσθιο λοβό της υπόφυσης, καθώς και άλλων ορμονών.Για την εκτίμηση της συνολικής δραστηριότητας των βιογενών αμινών στο κεντρικό νευρικό σύστημα προσδιορίσθηκαν τα επίπεδα των τελικών προϊόντων μεταβολισμού αυτών στο ΕΝΥ .Στην πάρουσα μελέτη βρέθηκε αρνητική στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ των τιμών συγκέντρωσης του MHPG στο ΕΝΥ και των βαθμολογιών στην Λεκτική Κλίμακα (r=-0,67, p=0,009) καθώς και σημαντική στατιστικά αρνητική συσχέτιση των τιμών συγκέντρωσης του MHPG στο ΕΝΥ με τις βαθμολογίες στο Γενικό Νοητικό Πηλίκο του W.I.S.C. (r=-0,49, p=0,073) των παιδιών με όγκο οπισθίου βόρου. Τα ευρήματα αυτά μπορεί να αποδοθούν στην επίδραση των όγκων της παρεγκεφαλίδας επι του συστήματος της νοραδρεναλίνης μέσω των κλειστών κυκλωμάτων μεταξύ παρεγκεφαλίδος- βασικών γαγγλίων-φλοιού, που προαναφέρθηκαν. Επίσης βρέθηκε θετική στατιστικά συσχέτιση των τιμών συγκέντρωσης HVA στο ΕΝΥ των ασθενών με όγκο με τις βαθμολογίες στην Πρακτική Κλίμακα του test W.I.S.C., η οποία σχετίζεται με την λειτουργία του δεξιού εγκεφαλικού ημισφαιρίου (r=0,55, p=0,041).Είναι γνωστό ότι μεταξύ των νευροδιαβιβαστών υπάρχει πολύ μεγάλη αλληλλεπίδραση στα διάφορα νευρικά συστήματα. Στην περίπτωση δε των βιογενών αμινών κάθε μονοαμινεργικό σύστημα μπορεί να επηρεάζει τα άλλα.Στην παρούσα μελέτη βρέθηκε αλληλλοσυσχέτιση των τιμών συγκέντρωσης των μεταβολιτών μονοαμινών στο ΕΝΥ, στον ορό και τα ούρα. Δηλαδή υπήρξε στατιστικά σημαντική συσχέτιση των τιμών συγκέντρωσης μεταξύ του MHPG και του HVA στο ΕΝΥ (r=0,62, p=0,002).Oι τιμές συγκέντρωσης του 5-ΗΙΑΑ στο ΕΝΥ σχετιζόντουσαν με στατιστικά σημαντικό τρόπο με τις τιμές συγκέντρωσης του ΗVA στον ορό ( r=0,46, p=0,03).Οι τιμές δε συγκέντρωσης του VMA στα ούρα βρέθηκαν να σχετίζονται με στατιστικά σημαντικό τρόπο με τις τιμές συγκέντρωσης αντίστοιχα : HVA και MHPG στο ΕΝΥ, καθώς και HVA και 5-ΗΙΑΑ στον ορό.Οι τιμές συγκέντρωσης MHPG στο ΕΝΥ παιδιών με αστροκύτωμα βρέθηκαν υψηλότερες απο εκείνες των παιδιών με μυελοβλάστωμα. Επίσης βρέθηκε μια στατιστική τάση προς αυξημένη συγκέντρωση ΗVA στο ΕΝΥ ασθενών με όγκο οπισθίου βόθρου, ο οποίος ιστολογικά ανήκε στα γλοιώματα ή ήταν προέλευσης νευροεκτοδερματικής. Στατιστικά σημαντική ήταν η συσχέτιση μεταξύ των τιμών συγκέντρωσης HVΑ στο ΕΝΥ και στον ορό των ασθενών με όγκο (r=0.60, p=0.003).Πιθανόν ο όγκος να επηρεάζει την έκκριση νευροδιαβιβαστών σαν ένδειξη δυσλειτουργίας των νευρικών κυττάρων που (προκλήθηκε απο αυτόν) ή ο ίδιος ο όγκος να παράγει νευροδιαβιβαστές. Στην παρούσα μελέτη η τιμή συγκέντρωσης του 5-ΗΙΑΑ στο ΕΝΥ βρέθηκε αυξημένη στο 70,6% των ασθενών με όγκο οπισθίου βόθρου και στο 29,4% των ασθενών της Β ομάδας ελέγχου (Fisher exact test p=0,031).Στην μέν περίπτωση των ασθενών με όγκο οπισθίου βόθρου μερικοί ασθενείς εμφανίζουν διαταραχές συμπεριφοράς, όπως είναι η ανησυχία, η επιθετικότητα, συμπτώματα εσωτερίκευσης και ανησυχίας εαυτού. Τα συμπτώματα αυτά ίσως σχετίζονται με μεταβολές στη δραστηριότητα του κεντρικού σεροτονινεργικού συστήματος και σαν αποτέλεσμα την αυξημένη συγκέντρωση του 5-ΗΙΑΑ στο ΕΝΥ των ασθενών αυτών. Το γεγονός ότι αυξημένα επίπεδα 5-ΗΙΑΑ βρέθηκαν στο ΕΝΥ μερικών παιδιών της ομάδας Β ελέγχου μπορεί να εξηγηθεί απο την ανησυχία που προκάλεσε η νοσηλεία τους στο νοσοκομείο. Αυτή η κατάσταση ίσως αυξάνει την δραστηριότητα των μονοαμινικών νευρώνων στο κεντρικό νευρικό σύστημα και ίσως εξηγεί την αύξηση της συγκέντρωσης του 5-ΗΙΑΑ στο ΕΝΥ κάποιων απο τα παιδιά αυτά.