Ανοσογενετικοί παράμετροι της πνευμονικής φυματίωσης

Abstract

Pulmonary tuberculosis (PTB) remains the single largest infectious disease causing high mortality in humans leading to two million deaths annually. It is extremely interesting that ninety per cent of the people infected with the mycobacterium tuberculosis never develop the disease. Inherited genetic factors may at least in part explain why some people resist infection more successfully than others. We therefore evaluated the distribution of the human leukocyte antigens (HLA) since they influence antigen specific immune responses. Class II (DRB1 and DQB1) and Class I (A, B, Cw) gene polymorphisms were evaluated in 86 non-immunosuppressed unrelated Greek patients with pulmonary tuberculosis (PTB) as confirmed by the presence of acid-fast bacilli in sputum, along with clinical and radiographic criteria and 46 healthy unrelated people who did not have a history of PTB but where all tested PPD positive (>10mm). Allele and specific amino acid residue analysis demonstrated that the DRβ polymorphic residues N37 and K71 were independently and significantly increased among the PTB patients as compared to controls (N37: patients 39.5%, controls 17.3%, p=0.01), (K71: patients 25.5%, control 8.6%, p=0.022), suggesting a susceptibility role for these amino acids. Residues 71 and 37 participate in the formation of pocket 4, and 9 respectively and they may be functionally important and influence disease susceptibility. Furthermore the DQβ epitope F9 was significantly decreased in the patients and as such has a protective role. The increase of the DQβD57 residue among PTB Cambodian patients, previously reported, was not confirmed in our population. The analysis of the HLA class I typing results revealed that HLA-A E76S77 (patients: 11.6%, controls 26%, p=0.047) and HLA-R114 (patients 60%, controls 41,3%, p=0.04) were also important residues for both protection and susceptibility respectively. The differential distribution of these epitopes of susceptibility and protection and their interactive relationship in the PTB and control groups are discussed with respect to their potential influence on disease susceptibility.

Το Μυκοβακτηρίδιο της Φυματίωσης (ΜΦ) έχει χαρακτηρισθεί ως ένα εκπληκτικά «έξυπνος» και «υψηλής» νοημοσύνης μικροοργανισμός με εξαιρετικά πλούσιο ερευνητικό ενδιαφέρον, αφού το 40% του γονιδιώματος του είναι αγνώστου λειτουργικής σημασίας αν και έχει προσβάλει το 30% του παγκόσμιου πληθυσμού. Παράγοντες που σχετίζονται με τις περιβαλλοντικές συνθήκες (όπως εγγύτητα και διάρκεια επαφής) καθώς και με την ευαισθησία ή την προδιάθεση και συνεπώς την γενετική σύσταση του ατόμου-ξενιστή, παίζουν σημαντικό ρόλο στη γένεση της λοίμωξης από το μυκοβακτηρίδιο της φυματίωσης. Η δυναμική αλληλεπίδραση μεταξύ του ξενιστή και του βακίλου που εκφράζεται διαμέσου της κυτταρικής ανοσολογική απάντησης, κατά την διάρκεια της λανθάνουσας κατάστασης αλλά και κατά τη φάση της ενεργού λοίμωξης αναζητήθηκε σε ογδόντα έξι ανοσοεπαρκείς ασθενείς ελληνικής καταγωγής με πνευμονική φυματίωση και σε 46 άτομα-μάρτυρες απολύτως φυσιολογικά (επίσης ελληνικής καταγωγής και με ηλικιακή αντιστοιχία) που όμως είχαν έρθει σε επαφή με το ΜΦ. Τον κεντρικό ρόλο στην κυτταρική ανοσολογική απάντηση σε εισβολής κάποιου αντίγονου, κατέχει το Μείζων Σύμπλεγμα Ιστοσυμβατότητας (MHC). Η τυποποίηση αυτού έδειξε κάποιες θέσεις-επιτόπους με ιδιαίτερη σημασία. Οι θέσεις αυτές είναι, οι HLA-DRβK71, -DRβN37, DQβF9 για τα τάξης ΙΙ και HLA-A E76S77, HLA-Α R114 για τα τάξης Ι αντίγονα. Οι θέσεις αυτές τόσο στα μόρια της τάξης ΙΙ όσο και της τάξης Ι δεν είναι τυχαίες. Η κρυσταλλογραφία του HLA-DR και HLA-Α μορίου τις εντοπίζει σε σημαντικούς και καθοριστικούς για τη λειτουργικότητα του μορίου δομικούς σχηματισμούς, που αποτελούν τις θέσεις δέσμευσης πεπτιδίων, και επαφής με το Τ κυτταρικό υποδοχέα. Η αυξημένη παρουσία των επιδεκτικών επιτόπων (HLA-DRβK71, -DRβN37, HLA-Α R114) στους πάσχοντες και των προστατευτικών (HLA-DQβF9, HLA-A ES76-77) στους μάρτυρες, εγείρει την σοβαρή πιθανότητα ότι η ανοσογενετική υπόσταση της νόσου αποτελεί έναν από τους κύριους λόγους αντοχής ή ευαισθησίας διαφόρων ατόμων στην πνευμονική φυματίωση.