Μελέτη της επίδρασης της φαιντανύλης στην απελευθέρωση νευροδιαβιβαστών στον υποθάλαμο επίμυων

Abstract

Fentanyl, an m-opioid receptor agonist, has been studied for its neuropharmacological effects, since its first clinical use. However, its action on release of neurotransmitters has not been clarified yet. The results from the studies on the cardiovascular changes after fentanyl administration are still controversial. In the present study the action of fentanyl on the concentration of the excitatory and inhibitory aminoacids is investigated. We examined the effects of continuous intravenous (10μg/kg) as well as intrahypothalamic (50nmol/min) fentanyl administration on the release rates of GABA, aspartate and glutamate in the superfusate of anterior hypothalamus, under tail pinch manipulation. The release of the neurotransmitters was monitored by the push-pull superfusion technique. To investigate the role of fentayl we also administered an opioid antagonist, naloxone 0.01mg/kg intravenously or 0.1nmol/min intrahypothalamicaly. The amino acids were determined in the above solution by High Performance Liquid Chromatography (HPLC) and fluorimetric detection after OPA derivatisation. After intravenous fentanyl administration a significant decrease of both inhibitory and excitatory aminoacids was observed. However during the pain manipulations the release rates of glutamate and aspartate were increased. Intravenous and intrahypothalamic fentanyl administration caused fluctuations in blood pressure and heart rate. Naloxone iv failed to reverse the cardiovascular as well as neurological effects, while intrahypothalamic antagonist administration reversed the alterations in both excitatory and inhibitory neurotransmitters release rates. We conclude that fentanyl effects are related with glutaminergic and GABAergic system activation. There is a possibility that the changes of the amino acid concentration in anterior hypothalamus are related with the parasympathetic inhibition after continuous fentanyl administration.

Η επίδραση των οπιοειδών στη λειτουργία του εγκεφάλου και την απελευθέρωση των νευροδιαβιβαστών αποτελεί αντικείμενο μελέτης πολλών ερευνητικών ομάδων. Παρόλα αυτά τα αποτελέσματα που προκύπτουν είναι αντικρουόμενα. Τα οπιοειδή αυξάνουν τις προσυναπτικές ανασταλτικές επιδράσεις μέσω των υποδοχέων GABAA, αυξάνοντας την αποτελεσματικότητά του, αναστέλλοντας την επαναπρόσληψή του και αυξάνοντας τη συγκέντρωσή του στη συναπτική σχισμή. Στην παρούσα μελέτη διερευνήθηκε η επίδραση της φαιντανύλης στο ρυθμό απελευθέρωσης των νευροδιαβιβαστικών αμινοξέων, σε υπερδιήθημα πρόσθιου υποθαλάμου και κάτω από διαφορετικές συνθήκες. Χρησιμοποιήθηκαν άρρενες επίμυες Wistar στους οποίους χορηγήθηκε ενδοφλεβίως ουρεθάνη (ομάδα ελέγχου), ή φαιντανύλη (ενδοπυρηνικώς ή ενδοφλεβίως), ενώ ταυτόχρονα γινόταν προσδιορισμός του ρυθμού απελευθέρωσης του GABA, του γλουταμινικού και του ασπαραγινικού στον πρόσθιο υποθάλαμο με υπερεκχύλιση. Κατά τη διάρκεια της υπερεκχύλισης τα πειραματόζωα υποβλήθηκαν σε δοκιμασία άλγους (εφαρμογή σφιγκτήρα στην ουρά) και τους χορηγήθηκε ανταγωνιστής οπιοειδών (ναλοξόνη). Τα αμινοξέα μετρήθηκαν με υγρή χρωματογραφία υψηλής απόδοσης και φθορισμομετρικό ανιχνευτή, μετά από παραγώγιση με ορθοφθαλδυαλδεϋδη. Τα συμπεράσματα της παραπάνω μελέτης είναι ότι η φαιντανύλη ασκεί αρχικώς ανασταλτική και στη συνέχεια διεγερτική δράση στον πρόσθιο υποθάλαμο των πειραματοζώων, η οποία εκφράζεται με πτώση της αρτηριακής πίεσης και βραδυκαρδία αρχικώς και αύξηση των ίδιων παραμέτρων στη συνέχεια. Φαίνεται μάλιστα, ότι στη ρύθμιση των καρδιαγγειακού κατά τη χορήγηση φαιντανύλης συμμετέχει όχι μόνο το γλουταμινικό σύστημα αλλά και το GABAεργικό.