Η φυσική ιστορία της χρόνιας ενεργού ηπατίτιδας Β ( HBV), C ( HCV) και D ( HDV) μετά από θεραπεία με ιντερφερόνη Α ( IFN α) στη Β.Δ. Ελλάδα

Abstract

Interferon-alpha (IFN-a) is a widely applicated therapy of chronic HBV and HCV infection. The aim of the study was to evaluate the effect of interferon-a therapy on the long-term outcome (natural history) of chronic hepatitis B and C in north-western Greece. Patients-Methods: 79 patients [52 male (65.8%) and 27 female (34.2%), mean ± sd=48.70 ± 15.43] with chronic hepatitis B (HBV) and 49 patients [29 male (59.2%) and 20 female (40.8%) mean ± sd=51.18 ± 15.12] with chronic hepatitis C (HCV),who underwent IFN-a therapy (patients with HBV received 4.5 MU three times weekly and those with HCV received 3 MU three times weekly, sc) were followed up for serological status, biochemical evidence of liver disease, and liver complications or mortality through 6 years after start of treatment. Complete responders are defined as patients who had sustained normal ALT levels with clearance of HBV-DNA and HCV-RNA for more than 6 months after cessation of IFN-a therapy. Patients with decompensated liver disease and/or hepatocellular carcinoma at presentation were excluded. Pretreatment liver biopsies were performed and all patients had histological evidence of chronic hepatitis B and C. A lot of patients underwent a second liver biopsy. Liver biopsy histology was graded using the histology activity index (HAI). Results: The biochemical and virological responses for the patients with chronic active hepatitis B, at the end of treatment were 30% and 44% (for 6 and the 12 months regimen, respectively), (p=0.05). At the end of 6 -12 months after stop of therapy biochemical and virological sustained response was observed in 35% and 32%. Histological improvement of activity observed in patients with sustained virological response (p<0.001). Overall survival and survival without clinical complications were significantly longer in patients who were sustained virological response after therapy with IFN-a than in those who observed without sustained virological response (p=0.002). The biochemical and virological responses for the patients with chronic active hepatitis C, at the end of treatment were 31 % and 71 % (for 6 and the12 months regimen, respectively), (p=0.005). At the end of 6 -12 months after stop of therapy biochemical and virological sustained response was observed in 69% and 59%. Histological improvement of activity observed in patients with sustained virological response (p=0.04). Overall survival and survival without clinical complications were significantly longer in patients who were sustained virological response after therapy with IFN-a than in those who observed without sustained virological response (p=0.0000). Conclusions: In patients with chronic active hepatitis B and C (HBV and HCV), sustained biochemical remission induced by interferon-a is associated with improved long-term outcome. The results suggest that IFN-a has long-term beneficial effects in histological improvement, reduction of HCC, and prolonging survival.

Η ιντερφερόνη-α (IFN-a) που είναι πρωτεΐνη με αντιϊκή και ανοσοτροποποιητική δράση αποτελεί ακόμη και σήμερα το πλέον αναγνωρισμένο και καθιερωμένο φάρμακο για την χρόνια ηπατίτιδα Β και C. Σκοπός: Η εκτίμηση της ανταπόκρισης στη θεραπεία της τεκμηριωμένης χρόνιας ηπατίτιδας Β και C με ιντερφερόνη-α και η επίδραση στην φυσική ιστορία και εξέλιξη των δύο αυτών νοσημάτων. Υλικό και μέθοδος: Στη μελέτη έλαβαν μέρος 79 ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα Β [52 άνδρες (65.8%) και 27 (34.2%) γυναίκες] με μέση ηλικία (mean ± sd) 48.70 ± 15.43. Από τους ασθενείς οι 7 (8.9%) είχαν στο παρελθόν μεταγγιστεί και οι 17 (21.5%) κατανάλωναν αλκοόλ (>60gr/day). Επίσης 9 (11.4%) ασθενείς ήταν HBeAg+ και 6 (7.5%) είχαν και συλλοίμωξη με τον ατελή ιό HDV. Η βιοψία ήπατος πριν τη θεραπεία όπως εκτιμήθηκε με τη βοήθεια του ηπατικού δείκτη ενεργότητας (ΗΑΙ) παρουσίαζε την ακόλουθη διακύμανση [1=3 (3.8%), 2=15 (19.0%), 3=42 (53.2%), 4=19 (24.0%)]. Το υπερηχογράφημα ήταν φυσιολογικό στην πλειονότητα των ασθενών {67 (84.8%}. Ένας ασθενής έπασχε και από HCV λοίμωξη. Η μέση τιμή της AST κατά την εισαγωγή στη μελέτη ήταν 126.68 ± 95.7, ενώ η μέση τιμή της ALT ήταν 173.15 ± 143.15 (p=0.018). Επίσης η μέση τιμή του HBV- DNA ήταν 1258910.7595 ± 4987797.4308 (copies/ml). Έγινε ποσοτικός προσδιορισμός του HBV-DNA με τη μέθοδο του υβριδισμού στα αρχικά περιστατικά της μελέτης (Genostics; Abbott Laboratories, North Chicago ,IL) επίσης αρκετά περιστατικά με τη μέθοδο του διακλαδιζόμενου DNA (bDNA, Versant, Bayer Diagnostics, Emeryville, CA) και πρόσφατα με την τεχνική PCR (Amplicor-Monitor HBV; Roche Diagnostics , Pleasanton, CA) και προσδιορισμός του HCV-RNA με την τεχνική PCR (Amplicore Roche Diagnostics) πραγματοποιήθηκε σε χρόνο 0, 6, 12,18, 24 μηνών. Επίσης έλαβαν μέρος 49 ασθενείς με HCV χρόνια λοίμωξη, 29 εκ των οποίων ήταν άνδρες 48.5 ± 15 ετών και 20 γυναίκες 54.9 ± 14 ετών (p = 0.149). Εκ των ασθενών οι 17 (34.7%) είχαν υποβληθεί σε μετάγγιση και οι 13 (26.5%) κατανάλωναν αλκοόλ (>60gr/day), κατά δήλωση τους. Η μέση τιμή του AST κατά την εισαγωγή των ασθενών στη μελέτη ήταν 110.71 ± 31.6, ενώ η μέση τιμή της ALT ήταν 123.69 ± 49.11. Η μέση τιμή του RNA ήταν 2686977.5510 ± 1827729.7473 .Η βιοψία ήπατος πριν τη θεραπεία όπως εκτιμήθηκε με τη βοήθεια του ηπατικού δείκτη ενεργότητας(ΗΑΙ) παρουσίαζε την ακόλουθη διακύμανση {1=3 (6.12%), 2=8 (16.32%), 3=29 (59.18%), 4=9 (18.38%)}. Ο προσδιορισμός των γονοτύπων στην HCV έγινε με την μέθοδο μοριακής βιολογίας INNO-LiPA, Innogenetics , Gent, Belgium. Οι γονότυποι είχαν την ακόλουθη κατανομή [1a=6 (12.24%), 1β=37 (75.52%), 2=5 (10.21%), 3=1 (2.03%)]. Στην ομάδα των ασθενών με χρόνια ενεργό ηπατίτιδα Β χορηγήθηκε Ιντερφερόνη α-2α σε δόση 4,5 MU τρεις φορές την εβδομάδα , υποδορίως για χρονικό διάστημα 12 μηνών (Ομάδα Α). Στην ομάδα των ασθενών με χρόνια ενεργό ηπατίτιδα C χορηγήθηκε ιντερφερόνη α-2α σε δόση 3 MU τρεις φορές την εβδομάδα, υποδορίως για διάστημα 12 μηνών (Ομάδα Β). Επίσης στην ομάδα των ασθενών με χρόνια ενεργό ηπατίτιδα Β και D χορηγήθηκε ιντερφερόνη α-2α σε δόση 9 MU τρεις φορές την εβδομάδα υποδορίως για χρονικό διάστημα 12 μηνών (Ομάδα Γ) και τέλος στην ομάδα των ασθενών με χρόνια ενεργό ηπατίτιδα Β και C χορηγήθηκε ιντερφερόνη α-2α σε δόση 9 MU τρεις φορές την εβδομάδα υποδορίως για χρονικό διάστημα 12 μηνών (Ομάδα Δ). Αποτελέσματα: Η πλήρης ανταπόκριση των ασθενών με χρόνια HBV λοίμωξη (Φυσιολογικές τρανσαμινάσες και HBV-DNA μη ανιχνεύσιμο) στη θεραπεία, στους 6 μήνες ήταν 30%, στους 12 μήνες 44% (p=0.05) και η παρατεταμένη ανταπόκριση στους 18 και 24 μήνες ήταν 35% και 32% αντίστοιχα. Η βελτίωση της ιστολογικής εικόνας ήταν στατιστικά σημαντική ιδιαίτερα στους ασθενείς που ανταποκρίθηκαν πλήρως στην αγωγή (Spearman Rank Order Correlations, p<0.001). Η εξαετής επιβίωση των ατόμων της μελέτης ήταν 84 ± 4%. Σημαντική ήταν η διαφορά στην επιβίωση των ασθενών που ανταποκρίθηκαν πλήρως στη θεραπεία στους 12 μήνες συγκριτικά με τους μη ανταποκριθέντες (Chi-square test, p=0.0020). Εξάλλου πλήρης ανταπόκριση των ασθενών με χρόνια HCV λοίμωξη (Φυσιολογικές τρανσαμινάσες και HCV-RNA μη ανιχνεύσιμο) στη θεραπεία, στους 6 μήνες ήταν 31%, στους 12 μήνες 71% (p=0.005) και η παρατεταμένη ανταπόκριση στους 18 και 24 μήνες ήταν 69% και 59% αντίστοιχα. Η βελτίωση της ιστολογικής εικόνας ήταν στατιστικά σημαντική ιδιαίτερα στους ασθενείς που ανταποκρίθηκαν πλήρως στην αγωγή (Spearman Rank Order Correlations, p=0.04). Η εξαετής επιβίωση των ατόμων της μελέτης ήταν 92 ± 4%. Πολύ σημαντική ήταν η διαφορά στην επιβίωση των ασθενών που ανταποκρίθηκαν πλήρως στη θεραπεία στους 12 μήνες συγκριτικά με τους μη ανταποκριθέντες (Chi-square test, p=0.0000). Οι παρενέργειες από την χρήση της ιντερφερόνης ήταν ήπιες με κυρίαρχο το σύνδρομο γρίπης (FΙυ like syndrome) (40%), αλλά κανείς ασθενής δεν διέκοψε τη θεραπεία λόγω σοβαρής παρενέργειας. Συμπεράσματα: Η ιντερφερόνη-α είναι σχετικά καλά ανεκτή από την πλειοψηφία των ασθενών με χρόνια HBV και HCV λοίμωξη. Η παρατεταμένη ανταπόκριση είναι, στους 6 και 12 μήνες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας, 35%και 32% για την HBV λοίμωξη και 69% και 59% για την HCV λοίμωξη. Η επιβίωση των ασθενών είναι στατιστικά πολύ σημαντική μεταξύ αυτών που ανταποκρίνονται πλήρως στην ιντερφερόνη συγκριτικά με τους μη ανταποκρινόμενους (Chi-square test p=0.0020 & p=0.0000 στην HBV και HCV αντίστοιχα).