Προοπτική κλινική μελέτη συσχέτισης παραγόντων αγγειακής φλεγμονής με τη σύσταση της αθηρωματικής πλάκας

Abstract

Background and aims: Amyloid-beta (40) (Αβ40), a proinflammatory and pro-atherosclerotic peptide, is associated with concurrent subclinical atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD) and with major adverse cardiac events in both primary and secondary prevention settings conferring additive and reclassification value over traditional risk factors and risk scores. This evidence supports the hypothesis that Αβ40 could be a biomarker of ASCVD. However, mechanistic data on the association of Αβ40 with in vivo morphological characteristics of atherosclerosis related with plaque vulnerability are not available. We aimed to examine the association of Αβ40 levels with characteristics of the carotid artery wall in the general population. Methods: We analyzed consecutively recruited individuals with clinically overt ASCVD (n=138) and without ASCVD (n=342) from the Athens Cardiometabolic cohort. Carotid atherosclerosis was assessed by high-resolution ultrasonography and the images were analyzed using a dedicated software (AMS v3.03). Grey scale median (GSM) of intima-media thickness (IMT) and plaques, reflecting plaque composition and vulnerability, was the primary end-point of the study. The total and maximal plaque areas were also assessed. In n=56 patients undergoing carotid endarterectomy, histological plaque features were analysed. Vascular markers in patient without clinically overt ASCVD were assessed at two time-points (median of 35.5 months from baseline). Plasma Αβ40 levels were measured at baseline. Results: Increased Αβ40 levels were associated with higher odds for lower IMT GSM and lower plaque GSM in all carotid sites (OR=2.54 increase for highest vs lower Αβ40 tertiles 95% CI: 1.35, 4.79, p=0.004 for IMT GSM and OR= 4.78 increase for highest vs lower Αβ40 tertiles 95% CI: 1.69, 13.52, p=0.025 for plaque GSM) after adjustment for the core model and sum of carotid wall thickness. Moreover, increased Αβ40 levels were associated with increased odds for higher total and maximal plaque area (OR= 3.81 increase for highest vs lower Αβ40 tertiles 95% CI: 1.35, 10.75, P=0.011, OR=4.68 increase for highest vs lower Αβ40 tertiles 95% CI: 1.68, 14.21, P=0.002 for maximal and total plaque area, respectively). These associations did not change after further adjustment for hs-CRP and lipid-lowering treatment. In patients with stable coronary artery disease and acute coronary syndrome, Aβ40 levels were not associated with markers of carotid plaque and IMT (p>0.05 for all). Importantly, increased Αβ40 levels were associated with decreasing or persistently low GSM levels of IMT and plaque (OR= 2.78 increase for highest vs lower Αβ40 tertiles 95% CI: 1.46, 3.68, p=0.002 for IMT GSM and OR=4.5 increase for highest vs lower Αβ40 tertiles 95% CI: 1.63, 12.44, p=0.004, for plaque GSM) at follow-up after adjustment for the core model and sum of carotid wall thickness. Moreover, increased Αβ40 levels were associated with higher odds for increased or persistently high carotid atherosclerosis burden (OR=4.49 95% increase for highest vs lower Αβ40 tertiles CI: 1.54, 13.09, p=0.006 for delta of maximum plaque area and OR=5.15 increase for highest vs lower Αβ40 tertiles increase 95% CI: 1.70, 15.58, p=0.004 for delta of total of plaque area) at follow-up after adjustment for the core model. These associations did not materially change after further adjustment for hs-CRP and lipid-lowering treatment. In the histological analysis, Aβ40 levels were associated with lower incidence of calcified plaques (OR=0.222 95% CI: 0.055-0.895, p=0.034) and plaques without high-risk features (OR=0.177, 95% CI: 0.034, 0.918, p=0.039).Conclusions: In patients without clinically overt ASCVD, high circulating Αβ40 levels are cross-sectionally and longitudinally associated with markers of carotid plaque vulnerability irrespective of traditional risk factors, systemic inflammation and the extent of atherosclerotic burden. Moreover, Aβ40 levels were associated with histological features of lower plaque calcification and lower incidence of plaques without high-risk features in severely stenotic plaques from patients undergoing endarterectomy These findings support experimental evidence linking Αβ40 with plaque vulnerability possibly mediating its established association with major adverse cardiovascular events.

Υπάρχουσα γνώση-σκοπός: Το κυκλοφορούν αμυλοειδές-β 40 (Αβ40) έχει προ-φλεγμονώδεις και αθηρωματικές ιδιότητες και θα μπορούσε να χρησιμεύσει ως βιοδείκτης στην αθηροσκληρωτική καρδιαγγειακή νόσο (ΚΑΝ). Επιδιώξαμε να αξιολογήσουμε την συσχέτιση των επιπέδων Αβ40 με τα χαρακτηριστικά του τοιχώματος της καρωτίδας στο γενικό πληθυσμό. Μεθοδολογία: Αναλύσαμε διαδοχικά προσληφθέντα άτομα με κλινικά έκδηλη ΚΑΝ (n=138) και χωρίς κλινικά έκδηλη ΚΑΝ (n=342) από την Καρδιομεταβολική κοόρτη της Αθήνας. Η αθηροσκλήρωση των καρωτίδων αξιολογήθηκε με υπερηχογράφημα υψηλής ανάλυσης και με τη χρήση ειδικού λογισμικού ανάλυσης εικόνων (AMSv3.03). Το gray-scale median (GSM) του πάχους του έσω-μέσου χιτώνα (IMT) και των αθηρωματικών πλακών (plaque) ήταν τα κύρια τελικά σημεία της μελέτης. Το χαμηλό GSM σχετίζεται με περισσότερο ευάλωτη αθηρωματική πλάκα. Οι αγγειακοί δείκτες στους ασθενείς χωρίς ΚΑΝ αξιολογήθηκαν σε δύο χρονικές στιγμές (διάμεση τιμή 35.5 μηνών από την αρχική τιμή). Σε 56 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε καρωτιδική ενδαρτηρεκτομή, αναλύθηκαν τα ιστολογικά χαρακτηριστικά της πλάκας Τα επίπεδα του Αβ40 στο πλάσμα μετρήθηκαν κατά την έναρξη της παρακολούθησης. Αποτελέσματα: Το Aβ40 συσχετίστηκε με χαμηλότερο IMT-GSM και plaque-GSM (OR=2.54 αύξηση για τα υψηλότερα έναντι των χαμηλότερων τριτημορίων Αβ40 95% CI: 1.35, 4.79, p=0.004 για IMT GSM και OR=4.78 αύξηση για τα υψηλότερα έναντι των χαμηλότερων τριτημορίων Αβ40 95% CI: 1.69, 13.52, p=0.025 για plaque GSM) και υψηλότερη συνολική και μέγιστη επιφάνεια πλάκας μετά από προσαρμογή για τους κλασικούς παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου (TRFs) (OR= 3.81 αύξηση για τα υψηλότερα έναντι των χαμηλότερων τριτημορίων Αβ40 95% CI: 1.35, 10.75, P=0.011, OR=4.68 αύξηση για τα υψηλότερα έναντι των χαμηλότερων τριτημορίων Αβ40 95% CI: 1.68, 14.21, P=0.002 για τη μέγιστη και τη συνολική επιφάνεια της πλάκας, αντίστοιχα). Στους ασθενείς με σταθερή στεφανιαία νόσο και με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο τα επίπεδα του Αβ40 δεν συσχετίστηκαν με τα χαρακτηριστικά της αθηρωματικής πλάκας και του IMT (p>0.05 για όλες τις συσχετίσεις). Το Αβ40 συσχετίστηκε επίσης με μείωση/σταθερά χαμηλού ΙMT-GSM και plaque-GSM (OR= 2.78 αύξηση για τα υψηλότερα έναντι των χαμηλότερων τριτημορίων Αβ40 95% CI: 1.46, 3.68, p=0.002 για το IMT-GSM και OR=4.5 αύξηση για τα υψηλότερα έναντι των χαμηλότερων τριτημορίων Aβ40 95% CI: 1.63, 12.44, p=0.004, για το plaque GSM.) και με αύξηση/σταθερά αυξημένο εμβαδό της πλάκας μετά από προσαρμογή για τους TRFs (OR=4,49 95% αύξηση για τα υψηλότερα έναντι των χαμηλότερων τριτημορίων Aβ40 CI: 1.54, 13.09, p=0.006 για το δέλτα της μέγιστης επιφάνειας της πλάκας και OR=5.15 αύξηση για τα υψηλότερα έναντι των χαμηλότερων τριτημορίων Αβ40 αύξηση 95% CI: 1.70, 15.58, p=0.004 για τη μεταβολή της μέγιστης και της συνολικής επιφάνειας της πλάκας, αντίστοιχα). Οι συσχετίσεις αυτές παρέμειναν σημαντικές μετά από προσαρμογή για την C-αντιδρώσα πρωτεΐνη και τo εμβαδό της πλάκας (για το GSM). Στην ιστολογική ανάλυση, τα επίπεδα Aβ40 συσχετίστηκαν με χαμηλότερη συχνότητα εμφάνισης ασβεστοποιημένων πλακών (OR=0.222 95% CI: 0.055-0.895, p=0.034) και πλακών χωρίς χαρακτηριστικά υψηλού κινδύνου (OR=0.177, 95% CI: 0.034, 0.918, p=0.039).Συμπεράσματα: Σε ασθενείς χωρίς κλινικά εμφανή ΚΑΝ, τα υψηλά επίπεδα Aβ40 στην κυκλοφορία συνδέονται με χαμηλή GSM, έναν τεκμηριωμένο υπερηχογραφικό δείκτη ευαλωτότητας της καρωτιδικής πλάκας, ανεξάρτητα από τους κλασικούς παράγοντες κινδύνου, τη συστηματική φλεγμονή και την έκταση του αθηρωματικού φορτίου. Επιπλέον, τα επίπεδα Αβ40 συσχετίστηκαν με ιστολογικά χαρακτηριστικά χαμηλότερης ασβεστοποίησης της πλάκας και χαμηλότερη συχνότητα εμφάνισης πλακών χωρίς χαρακτηριστικά υψηλού κινδύνου σε σοβαρά στενωτικές πλάκες από ασθενείς που υποβλήθηκαν σε ενδαρτηρεκτομή Τα ευρήματα αυτά υποστηρίζουν προηγούμενα αποτελέσματα από προκλινικές και κλινικές μελέτες που συνδέουν το Aβ40 με την ασταθή αθηρωματική πλάκα και μείζονα δυσμενή καρδιαγγειακά συμβάντα, αντίστοιχα.