Γενετική προέλευση στη πληθυσμιακή φαρμακογονιδιωματική: η αξιοποίηση της μηχανικής εκμάθησης για την εκτίμηση πολυγονιδιακού κινδύνου και τον εντοπισμό γεωγραφικών μοτίβων που σχετίζονται με τη τοξικότητα σε συχνά συνταγογραφούμενα φάρμακα

Abstract

Genetic variability among individuals in drug treatment is still a global healthcare phenomenon and a significant contributing factor to the occurrence of adverse drug reactions, ranging from mild to severe forms. Exploring the relationship between the genome and geographical factors such as the ethnicity and genetic ancestry, numerous studies have uncovered compelling evidence of population-based heterogeneity and distinct patterns that can be further exploited. This suggests that prior to genome-based therapeutic interventions, understanding the genetic diversity within populations could offer valuable insights into the proximity of risk associated with commonly prescribed drugs. This concept, known as «Population Pharmacogenomics», holds immense promise in reshaping personalized medicine. In the current research study, we have demonstrated a comprehensive pharmacogenomic analysis of 3.714 unrelated individuals from diverse populations and geographical regions to elucidate the worldwide distribution of 1.136 single nucleotide variants within 512 pharmacogenes which are known to be associated with drug-related adverse events. Subsequently, we have further extended our analysis by using multidisciplinary approaches such as machine learning, text-mining and computational predictive tools to assess the risk proximity at a worldwide scale, in commonly prescribed drugs. Our findings support concealed patterns between Eastern and Western populations regarding the risk probability of experiencing adverse drug events linked to commonly prescribed medications. Individuals of East Asian ancestry, and to a lesser extent Oceanians, exhibit a lower risk of experiencing drug-related toxic events while genetic variability has also been observed in drug-gene interactions across populations. Emphasizing population pharmacogenomics predicated on genetic ancestry should be prioritized in personalised medicine.

Η γενετική ποικιλομορφία μεταξύ των ατόμων σε μια φαρμακευτική αγωγή εξακολουθεί να αποτελεί ένα παγκόσμιο φαινόμενο της δημόσιας υγείας και έναν σημαντικό παράγοντα που συμβάλλει στην εμφάνιση ανεπιθύμητων αντιδράσεων των φαρμάκων, με ήπιες έως σοβαρές μορφές εμφάνισης. Διερευνώντας τη σχέση μεταξύ του γονιδιώματος και γεωγραφικών παραγόντων, όπως η εθνικότητα και η γενετική καταγωγή, πολυάριθμες μελέτες έχουν αποκαλύψει αδιάσειστα στοιχεία για την ετερογένεια του πληθυσμού και διακριτά πρότυπα που μπορούν να αξιοποιηθούν περαιτέρω. Αυτό υποδηλώνει ότι πριν από τις θεραπευτικές παρεμβάσεις με βάση το γονιδίωμα, η κατανόηση της γενετικής ποικιλομορφίας εντός των πληθυσμών θα μπορούσε να προσφέρει πολύτιμες πληροφορίες σχετικά με την πρόβλεψη του κινδύνου που συνδέεται με τα συχνά συνταγογραφούμενα φάρμακα. Αυτή η έννοια, γνωστή ως «Πληθυσμιακή Φαρμακογονιδιωματική», υπόσχεται πολλά για την αναδιαμόρφωση της εξατομικευμένης ιατρικής. Στην παρούσα ερευνητική μελέτη, επιδείξαμε μια ολοκληρωμένη φαρμακογονιδιωματική ανάλυση 3.714 μη συγγενών ατόμων από διάφορους πληθυσμούς και γεωγραφικές περιοχές για να διαφωτίσουμε την παγκόσμια κατανομή 1.136 μονονουκλεοτιδικών παραλλαγών σε 512 φαρμακογονίδια που είναι γνωστό ότι σχετίζονται με ανεπιθύμητες ενέργειες των φαρμάκων. Στη συνέχεια, επεκτείναμε περαιτέρω την ανάλυσή μας χρησιμοποιώντας διεπιστημονικές προσεγγίσεις όπως η μηχανική μάθηση, η εξόρυξη κειμένου και άλλα υπολογιστικά προγνωστικά εργαλεία για την αξιολόγηση της εγγύτητας κινδύνου σε παγκόσμια κλίμακα, σε συχνά συνταγογραφούμενα φάρμακα. Τα ευρήματά μας υποστηρίζουν κρυμμένα μοτίβα ανάμεσα σε ανατολικούς και δυτικούς πληθυσμούς όσον αφορά την πιθανότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών που συνδέονται με συχνά συνταγογραφούμενα φάρμακα. Τα άτομα με καταγωγή από την Ανατολική Ασία και σε μικρότερο βαθμό η Ωκεανία παρουσιάζουν χαμηλότερο κίνδυνο εμφάνισης τοξικών ανεπιθύμητων ενεργειών, ενώ γενετική μεταβλητότητα επίσης παρατηρήθηκε στις αλληλεπιδράσεις φαρμάκων και γονιδίων ανάμεσα στους πληθυσμούς. Η έμφαση στη φαρμακογονιδιωματική του πληθυσμού με βάση την γενετική καταγωγή θα πρέπει να αποτελέσει προτεραιότητα της εξατομικευμένης ιατρικής.