Κλινική και φαρμακοκινητική μελέτη της τιγεκυκλίνης σε ασθενείς με λοιμώδη έξαρση χρόνιας αποφρακτικής πνευμονοπάθειας

Abstract

Tigecycline is a glycylcycline belonging to the newest Group 3 of the tetracyclines, characterized by a broad spectrum of antimicrobial activity against Gram positive, Gram negative and anaerobic bacteria, as well as against some non-tuberculous mycobacteria. Tigecycline has been in clinical use for the past 15 years and is approved for complicated intra-abdominal, skin and skin structure infections in both Europe and U.S.A., as well as for community acquired bacterial pneumonia in U.S.A. Soon after its official release in 2005, several meta-analyses occurred warning about decreased effectiveness and excess mortality in critically ill patients with respiratory infections receiving tigecycline. Such data along with an FDA box warning in 2013, led to the frequent empirical use of tigecycline in higher dosage regimens while new pharmacokinetic studies are conducted, in search of the reasons leading to its poor effectiveness. The purpose of our study was to assess the clinical and pharmacokinetic profile of tigecycline in patients with an infectious Chronic Obstructive Pulmonary Disease exacerbation. Despite tetracyclines in general are indicated for use in infectious COPD exacerbations, by both GOLD recommendations and our national guidelines, tigecycline has a limited spectrum of indications by both FDA and EMA and is not used for infectious COPD exacerbations in clinical practice. 11 patients hospitalized due to an infectious COPD exacerbation received the recommended tigecycline regimen (100mg loading dose followed by 50mg twice a day), on top of standard care with anti-inflammatory medication and inhaled bronchodilators. Blood and sputum samples were collected from each patient after administration of the seventh tigecycline dose, in steady state, on the time points: 0 (12 hours after the previous tigecycline dose), 1 hour (on completion of tigecycline i.v. infusion), 2,3,4,6,9 and 12 hours (before administration of the ensuing tigecycline dose). 81 plasma and 73 sputum samples were collected and analyzed by an LC-MS/MS method developed for the purposes of our study. Estimated tigecycline plasma and sputum concentrations were plotted against time and the corresponding pharmacokinetic data were analyzed using a noncompartmental model by WinNonlin v.8.3 software. Tigecycline’s clinical effectiveness was evaluated by means of resolution of abnormal clinical findings on admission and improved laboratory and pulmonary function findings on hospital exit. Symptoms recurrence, need for readmission and pulmonary function were evaluated 6 months after hospital exit. Mean tigecycline clearance was found 15.97±21.33L/h and half-life time (T1/2) was found 17.18±10.91h. Mean values of volume distribution was found 151.94±75.43L. In plasma, the mean maximum tigecycline concentration was 975.95±490.36ng/mL and mean minimum concentration 214.48±140.62ng/mL. Mean plasma AUC0-12 value was 3765.90±1862.22ng*h/mL. In sputum, the mean maximum concentration was 641.90±253.07ng/mL and mean minimum concentration was 308.05±61.77ng/mL. Mean sputum AUC0-12 value was 4023.27±793.36ng*h/mL. The lung penetration ratio for tigecycline, estimated by the sputum AUC0-12/plasma AUC0-12, was 1.65±1.35. We also conducted penetration ratio estimation by using the free plasma AUC0-12 and we found a much-elevated value of 8.25±6.78. In the pharmacodynamic part of our study, the pharmacodynamic index of interest for tigecycline is freeAUC0-24/MIC and was calculated by dividing plasma freeAUC0-24 with the only available FDA MIC breakpoint for Streptococcus pneumoniae (MIC0.06mcg/mL) and Haemophilus influenzae (MIC0.25 mcg/mL). Mean freeAUC0-24/MIC ratio for S. pneumoniae was 25.10±12.42 and for H. influenzae was 6.02±2.97. Our 11 patients study group was found to have two distinct characteristics compared to the patients studied in previous tigecycline pharmacokinetic studies. Firstly, degree of infection was different in our study, as patients suffered from mild to severe exacerbation of their chronic pulmonary disease, opposed to acute bacterial pneumonia and severe systematic illness in the existing pharmacokinetic studies. The second distinct characteristic is the high mean body mass index value of our study group, in the range of obesity. Pharmacokinetic results in our study are in line with the limited and heterogenous existing data. Tigecycline plasma concentrations and AUC0-12 values are in line with the limited data from studies where the same tigecycline regimen was administered. Values of sputum tigecycline concentrations and AUC0-12 are in accordance with the limited existing data. In The modest estimation of volume of distribution is most likely attributed to the elevated body mass index value of our study group in combination with the hydrophilic tigecycline profile. Penetration ratio values estimated by either way used are in line with the limited existing data and highlights tigecycline satisfactory lung penetration. Regarding non severely ill patients, a tigecycline AUC/MIC value 12.8, was reported to be predictive of clinical efficacy in community acquired pneumonia. In our study, none of the patients achieved this efficacy threshold for H. influenzae and 3 out of 11 patients did not achieve it for S. pneumoniae. On the other hand, in a Monte Carlo stimulation evaluating the standard tigecycline regimen, tigecycline was found to be highly effective against Gram-positive strains but not against Gram-negative bacteria, while in our study, PD results also support a better effect against S. pneumoniae compared to the Gram-negative H. influenzae. Our study adds to the limited available intrapulmonary pharmacokinetic data in a real-life ward setting of hospitalized COPD patients. The obtained results are subject to the limited number of patients studied and the sputum samples used to evaluate the tigecycline lung penetration. The tigecycline pharmacokinetic profile at a standard dosage regimen supports its clinical effectiveness against commonly causative bacteria of COPD exacerbations and highlights its sufficient lung penetration in pulmonary infections of moderate severity.

Η τιγεκυκλίνη ανήκει στη νεότερη ομάδα 3 των τετρακυκλινών και χαρακτηρίζεται από ένα ευρύτατο αντιμικροβιακό φάσμα έναντι Gram(+), Gram(-), αναερόβιων μικροβίων και μη φυματιωδών μυκοβακτηριδίων. Είναι διαθέσιμη στην κλινική πράξη τα τελευταία 15 χρόνια με ενδείξεις τις επιπλεγμένες ενδοκοιλιακές και λοιμώξεις του δέρματος και των μαλακών μορίων στην Ευρώπη και τις Η.Π.Α., καθώς και τη μικροβιακής αιτιολογίας πνευμονία της κοινότητας στις Η.Π.Α. Σύντομα μετά την εμπορική της διάθεση το 2005, προέκυψαν στοιχεία για ελαττωμένη αποτελεσματικότητα και υψηλή θνητότητα σε βαρέως πάσχοντες ασθενείς με λοιμώξεις του αναπνευστικού συστήματος που είχαν λάβει τιγεκυκλίνη, οδηγώντας στη συχνή εμπειρική χορήγησή της σε υψηλότερη της ενδεικνυόμενης δοσολογία, ενώ πραγματοποιήθηκαν νέες φαρμακοκινητικές μελέτες με σκοπό την ανίχνευση των λόγων που θα μπορούσαν να οδηγούν σε φτωχά αποτελέσματα από τη χρήση της. Σκοπός της έρευνάς μας ήταν η μελέτη της κλινικής και φαρμακοκινητικής αποτελεσματικότητας της τιγεκυκλίνης σε ασθενείς με λοιμώδη παρόξυνση Χρόνιας Αποφρακτικής Πνευμονοπάθειας (ΧΑΠ). Παρόλο που αντιβιοτικά της ομάδας των τετρακυκλινών ενδείκνυνται για χορήγηση στις λοιμώδεις παροξύνσεις της ΧΑΠ και από τις διεθνείς συστάσεις της GOLD αλλά και από τις εθνικές κατευθυντήριες οδηγίες, η τιγεκυκλίνη έχει πολύ πιο περιορισμένο φάσμα ενδείξεων και δεν χρησιμοποιείται στην κλινική πράξη για τη θεραπεία των παροξύνσεων της ΧΑΠ. Για το σκοπό της έρευνάς μας μελετήθηκαν 11 νοσηλευόμενοι ασθενείς με διάγνωση λοιμώδους παρόξυνσης ΧΑΠ, οι οποίοι έλαβαν τιγεκυκλίνη στο συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα (δόση εφόδου 100mg και στη συνέχεια 50mg κάθε 12 ώρες), επιπλέον της ενδεικνυόμενης βρογχοδιασταλτικής και αντιφλεγμονώδους αγωγής. Ελήφθησαν δείγματα αίματος και πτυέλων από κάθε ασθενή σε σταθερή κατάσταση (μετά τη χορήγηση και της έβδομης δόσης) στα χρονικά στιγμιότυπα: 0 (12 ώρες μετά την προηγούμενη δόση της τιγεκυκλίνης),1 ώρα ( με το τέλος της έγχυσης της δόσης), 2, 3, 4, 6, 9 και 12 ώρες (πριν τη χορήγηση της επόμενης δόσης της τιγεκυκλίνης). Τα 81 δείγματα πλάσματος και 73 δείγματα πτυέλων που συλλέχθηκαν αναλύθηκαν με την τεχνική της υγρής χρωματογραφίας αντίστροφης φάσης συζευγμένη με φασματομετρία μάζας. Οι συγκεντρώσεις της τιγεκυκλίνης σε πλάσμα και πτύελα που προέκυψαν συνδυάστηκαν με τα αντίστοιχα χρονικά στιγμιότυπα και αναλύθηκαν με μη διαμερισματικό μοντέλο, με τη χρήση του λογισμικού Win-Nonlin 8.3. Η κλινική αποτελεσματικότητα της τιγεκυκλίνης διερευνήθηκε μέσω της βελτίωσης των κλινικών ευρημάτων εισαγωγής, των δεικτών φλεγμονής και της αναπνευστικής λειτουργίας με το εξιτήριο από το νοσοκομείο. Οι ασθενείς όταν επανεκτιμήθηκαν ως 6 μήνες μετά το εξιτήριο από το νοσοκομείο δεν είχαν χρειασθεί επανεισαγωγή και δεν είχαν εμφανίσει υποτροπή της συμπτωματολογίας ούτε επιδείνωση της αναπνευστικής λειτουργίας στο χρονικό αυτό διάστημα. Στο φαρμακοκινητικό κομμάτι της έρευνάς μας, η μέση τιμή της κάθαρσης της τιγεκυκλίνης βρέθηκε 15.97±21.33L/h, ο χρόνος ημίσειας ζωής 17.18±10.91 ώρες και η μέση τιμή του όγκου κατανομής υπολογίστηκε 151.94±75.43L. Στο πλάσμα, η μέση τιμή της μέγιστης συγκέντρωσης της τιγεκυκλίνης βρέθηκε 975.95±490.36ng/mL και η μέση τιμή της ελάχιστης συγκέντρωσης 214±140.62ng/mL. Η μέση τιμή της AUC0-12 στο πλάσμα υπολογίστηκε 3765.90±1862.22 ng*h/mL. Στα πτύελα, η μέση τιμή της μέγιστης συγκέντρωσης της τιγεκυκλίνης βρέθηκε 641.90±253.07ng/mL και η μέση τιμή της ελάχιστης συγκέντρωσης 308.05±61.77 ng/mL. Η μέση τιμή της AUC0-12 στα πτύελα βρέθηκε 4023.27±793.36 ng*h/mL. Ο δείκτης διεισδυτικότητας της τιγεκυκλίνης στο αναπνευστικό σύστημα υπολογίστηκε ως το πηλίκο της AUC0-12 πτυέλων/AUC0-12 πλάσματος και βρέθηκε 1.65±1.35. Ο υπολογισμός του δείκτη διεισδυτικότητας με χρήση της ελεύθερης (μη πρωτεϊνικά συνδεδεμένης) AUC0-12 του πλάσματος στον παρονομαστή οδήγησε σε τιμή 8.25±6.78. Στο φαρμακοδυναμικό κομμάτι της έρευνάς μας, υπολογίστηκε ο φαρμακοδυναμικός δείκτης ενδιαφέροντος για την τιγεκυκλίνη: ελεύθερη AUC0-24/MIC, για ένα Gram(+) και ένα Gram(-) μικρόβια, που συχνότερα ενέχονται στις παροξύνσεις της ΧΑΠ. Επιλέχθηκαν για το σκοπό αυτό τα μικρόβια Streptococcus pneumoniae και Haemophilus influenzae, καθώς από τις καλλιέργειες πτυέλων των ασθενών της έρευνάς μας δεν είχαν προκύψει παθογόνα μικρόβια. Μοναδικά όρια ευαισθησίας για την ελάχιστη ανασταλτική συγκέντρωση της τιγεκυκλίνης για τα δύο αυτά μικρόβια υπάρχουν διαθέσιμα από τον FDA. Η μέση τιμή του φαρμακοδυναμικού δείκτη υπολογίστηκε 25.10±12.42 για τον Streptococcus pneumoniae και 6.02±2.97 για τον Haemophilus influenzae. Η ομάδα των ασθενών που μελετήθηκε στην έρευνά μας παρουσίασε δύο χαρακτηριστικά που τη διαφοροποιούν από τις υπάρχουσες στη βιβλιογραφία φαρμακοκινητικές μελέτες της τιγεκυκλίνης: 1. Οι ασθενείς που μελετήσαμε δεν ήταν βαρέως πάσχοντες, αλλά εμφάνιζαν μέτριας βαρύτητας παρόξυνση της ΧΑΠ. 2. Οι ασθενείς εμφάνιζαν υψηλή μέση τιμή του δείκτη μάζας σώματος τους, στο εύρος τιμών της παχυσαρκίας. Τα ευρήματα της φαρμακοκινητικής της τιγεκυκλίνης που προέκυψαν από την έρευνά μας είναι σε γενικές γραμμές σε συμφωνία με τα υπάρχοντα περιορισμένα και ετερογενή βιβλιογραφικά δεδομένα. Οι μέσες τιμές της μέγιστης και της ελάχιστης συγκέντρωσης της τιγεκυκλίνης στο πλάσμα που μετρήσαμε είναι σε αναλογία με τις υπάρχουσες φαρμακοκινητικές μελέτες στις οποίες χορηγήθηκε η ίδια δοσολογία της τιγεκυκλίνης. Οι τιμές των συγκεντρώσεων της τιγεκυκλίνης στα πτύελα στην έρευνά μας είναι σε αναλογία με τα περιορισμένα δεδομένα για συγκεντρώσεις της τιγεκυκλίνης στο αναπνευστικό σύστημα. Ο χαμηλότερος σε σύγκριση με οποιαδήποτε προηγούμενη βιβλιογραφική εκτίμηση, όγκος κατανομής της τιγεκυκλίνης στην έρευνά μας, πιθανότατα οφείλεται στον αυξημένο δείκτη μάζας σώματος των ασθενών που μελετήσαμε σε συνδυασμό με τον υδρόφιλο χαρακτήρα της τιγεκυκλίνης. Ο δείκτης διεισδυτικότητας που προέκυψε από την έρευνά μας είναι σε αναλογία με τα υπάρχοντα λίγα αντίστοιχα βιβλιογραφικά δεδομένα και υπογραμμίζει την ικανοποιητική διεισδυτικότητα της τιγεκυκλίνης στο αναπνευστικό σύστημα σε ασθενείς με μέτριας βαρύτητας λοίμωξη.Σχετικά με τα φαρμακοδυναμικό κομμάτι της έρευνάς μας, τιμές του δείκτη ελεύθερη AUC/MIC12.8 έχει βρεθεί να προβλέπουν την κλινική επιτυχία της αγωγής με τιγεκυκλίνη σε όχι βαρέως πάσχοντες ασθενείς με πνευμονία της κοινότητας. Το όριο αυτό επιτυγχάνεται για 8 από τους 11 ασθενείς ως προς τον Streptococcus pneumoniae και για κανέναν ασθενή της έρευνάς μας ως προς τον Haemophilus influenzae. Σε αντιστοιχία με μια προηγηθείσα Monte-Carlo προσομοίωση που κατέληξε ότι η τιγεκυκλίνη είναι εξαιρετικά αποτελεσματική απέναντι στα Gram(+) αλλά όχι στα Gram(-) μικρόβια, τα φαρμακοδυναμικά αποτελέσματα της έρευνάς μας αναδεικνύουν υψηλότερη αποτελεσματικότητα της τιγεκυκλίνης έναντι στον Gram(+) Streptococcus pneumoniae σε σχέση με το Gram(-) Haemophilus influenzae. Συνολικά, τα αποτελέσματα της έρευνάς μας υποστηρίζουν την ικανοποιητική διεισδυτικότητα της τιγεκυκλίνης στο αναπνευστικό σύστημα των ασθενών με έξαρση χρόνιας αποφρακτικής πνευμονοπάθειας σε συνθήκες καθημερινής κλινική πρακτικής. Σημαντικοί περιορισμοί της έρευνάς μας είναι ο σχετικά περιορισμένος αριθμός των ασθενών που μελετήθηκαν και η χρήση δειγμάτων πτυέλων για την εκτίμηση της φαρμακοκινητικής της τιγεκυκλίνης στο αναπνευστικό σύστημα. Το φαρμακοκινητικό προφίλ της τιγεκυκλίνης στη συνιστώμενη δοσολογία χορήγησης υποστηρίζει την κλινική της αποτελεσματικότητα έναντι κοινών μικροβίων που ενέχονται στις λοιμώδεις παροξύνσεις της ΧΑΠ και την επαρκή διεισδυτικότητά της στο αναπνευστικό σύστημα ασθενών με μέτριας βαρύτητας λοίμωξη.