Μελέτη της αρτηριακής σκληρίας και υποκλινικής αθηρωμάτωσης σε σχέση με τα κυκλοφορούντα microRNAs που εμπλέκονται στη επιταχυνόμενη αγγειακή γήρανση σε HIV θετικά άτομα

Abstract

People with HIV (PWH) face up to twice the risk of experiencing a major cardiovascular event compared to their peers without HIV. The aim of this study is to compare markers of arterial stiffness and subclinical atherosclerosis between PWH and people without HIV, as well as to investigate the relative expression of miRNAs associated with arterial stiffness in the serum of these individuals. A total of 137 individuals, with no history of diabetes, hypertension and/or major cardiovascular event, participated in the study (92 PWH and 45 control group). The two groups were matched for age and dyslipidemia, but differed in body mass index (BMI) and pack years. Carotid-femoral pulse wave velocity (cfPWV), augmentation index (AIx), common carotid intima-media thickness (cIMT), and the presence of atherosclerotic plaques were assessed. Subsequently, 36 participants from each group matched for age, BMI, pack years, dyslipidemia, and total cardiovascular risk were selected for further analysis of the relative expression of miRNAs in serum using real-time PCR. In the overall study population (92 PWH and 45 controls), AIx@75, cIMT and the proportion of atherosclerotic plaques were significantly higher in PWH compared to people without HIV (22.4% vs. 19%, p=0.017; 0.73 mm vs. 0.68 mm; p=0.015; 38% vs. 20%, p=0.034, respectively). However, cfPWV did not differ significantly between the two groups (8.7 m/s vs. 8.8 m/s, p=0.614). Duration of HIV infection was an independent predictor of cfPWV (β=0.043, p=0.010), and current PI treatment was independently associated with cIMT (β=0.061, p=0.023). In the prespecified sample of 72 participants (36 PWH and 36 controls) during the second phase of the study, cfPWV and cIMT was significantly higher in PWH compared to people without HIV (9.3 m/s vs. 8.6 m/s, p=0.019; 0.74 mm vs. 0.67 mm, p=0.021, respectively). AIx@75 and the proportion of atherosclerotic plaques were also higher in PWH, but not statistically significant (21.6% vs. 18.5%, p=0.092; 33.3% vs. 19.4%, p=0.181, respectively). The relative expression of circulating miRNAs was significantly increased in PWH compared to controls for let-7b-5p (fold change: 5.24, p=0.027), miR-21-5p (fold change: 3.41, p<0.001), miR-126-3p (fold change: 1.23, p=0.019), and miR-222-3p (fold change: 3.31, p=0.002). Conversely, the relative expression of circulating miR-19b-3p was significantly lower in PWH (fold change: 0.61, p=0.049). Nadir CD4+ T-cell count <200 cell/mm³ was independently associated with the relative expression of circulating let-7b-5p (β=0.344, p=0.050) and current NNRTI treatment was independently associated with the relative expression of circulating miR-126-3p (β=0.389, p=0.010). In conclusion, this study highlights increased markers of arterial stiffness and subclinical atherosclerosis in PWH compared to people without HIV. A distinct profile of relative expression of circulating miRNAs was identified among PWH with higher cfPWV compared to people without HIV and lower cfPWV. These miRNAs may be involved in the progression of arterial stiffness in PWH, suggesting the need for further research to explore their potential as diagnostic and/or therapeutic biomarkers.

Οι άνθρωποι με τον ιό HIV (PWH) αντιμετωπίζουν περίπου διπλάσιο κίνδυνο εμφάνισης μείζονος καρδιαγγειακού συμβάματος σε σύγκριση με τους συνομηλίκους τους χωρίς τον ιό HIV. Σκοπός της παρούσας μελέτης είναι η σύγκριση δεικτών αρτηριακής σκληρίας και υποκλινικής αθηρωμάτωσης μεταξύ των PWH και ανθρώπων χωρίς τον ιό HIV, καθώς και η μελέτη της σχετικής έκφρασης των miRNAs που σχετίζονται με την αρτηριακή σκληρία στον ορό των ατόμων αυτών. Στη μελέτη συμμετείχαν συνολικά 137 άτομα (92 PWH και 45 control group) χωρίς καρδιαγγειακό ιστορικό, υπέρταση και/ή διαβήτη. Οι δύο ομάδες ήταν αντιστοιχισμένες στην ηλικία, τη δυσλιπιδαιμία, αλλά διέφεραν στον δείκτη μάζα σώματος (BMI) και στα pack years. Προσδιορίστηκαν η καρωτιδομηριαία ταχύτητα σφυγμικού κύματος (cfPWV), ο δείκτης ενίσχυσης (AIx), η πάχυνση του έσω-μέσω χιτώνα στις κοινές καρωτίδες (cIMT) και η παρουσία αθηρωματικής πλάκας. Στη συνέχεια επιλέχθηκαν 36 συμμετέχοντες από κάθε ομάδα, χωρίς διαφορά στην ηλικία, το BMI, τα pack years, τη δυσλιπιδαιμία και το συνολικό καρδιαγγειακό κίνδυνο, για περαιτέρω ανάλυση της σχετικής έκφρασης των miRNAs στον ορό με τη μέθοδο της real-time PCR. Στο σύνολο των συμμετεχόντων (92 PWH και 45 control group), οι PWH παρουσίασαν αυξημένο AIx@75 (22,4 vs 19%, p=0,017), αυξημένο cIMT (0,73 vs 0,68mm, 0,015) και υψηλότερη παρουσία αθηρωματικής πλάκας (38 vs 20%, p=0,034) σε σύγκριση με το control group, ενώ το cfPWV δεν διέφερε μεταξύ των δύο ομάδων (8,7 vs 8,8m/s, p=0,614). Η διάρκεια της HIV λοίμωξης ήταν ανεξάρτητος καθοριστής της διακύμανσης του cfPWV (β=0,043, p=0,010), η τρέχουσα θεραπεία με PI σχετίστηκε ανεξάρτητα με το cIMT (β=0,061, p=0,023), ενώ κανένα από τα χαρακτηριστικά της HIV λοίμωξης δεν εμφάνισε συσχέτιση με την παρουσία αθηρωματικής πλάκας. Κατά το δεύτερο στάδιο της μελέτης, στο υποσύνολο των 72 συμμετεχόντων, οι PWH παρουσίασαν υψηλότερο cfPWV (9,3 vs 8,6m/s, p=0,019) και υψηλότερο cIMT (0,74 vs 0,67mm, p=0,021) σε σχέση με το control group. Αν και τα AIx@75 και η παρουσία αθηρωματικής πλάκας βρέθηκαν επίσης αυξημένα στους PWH, δεν ξεπέρασαν το όριο στατιστικής σημαντικότητας (21,6% έναντι 18,5%, p=0,092 και 33,3% έναντι 19,4%, p=0,181, αντίστοιχα). Παρατηρήθηκε στατιστικώς σημαντικά αυξημένη σχετική έκφραση των miRNAs let-7b-5p (fold change: 5,24, p=0,027), miR-21-5p (fold change: 3,41, p<0,001), miR-126-3p (fold change: 1,23, p=0,019), miR-222-3p (fold change: 3,31, p=0,002) ενώ η έκφραση του miR-19b-3p βρέθηκε σημαντικά μειωμένη (fold change: 0,61, p=0,049) στον ορό των PWH σε σύγκριση με το control group. Τα nadir CD4+T-λεμφοκύτταρα<200 cell/mm3 σχετίστηκαν ανεξάρτητα με τη σχετική έκφραση του let-7b-5p στον ορό (β=0,344, p=0,050), ενώ η τρέχουσα θεραπεία με NNRTI σχετίστηκε ανεξάρτητα με τη σχετική έκφραση του miR-126-3p (β=0,389, p=0,010). Συμπερασματικά, παρατηρήθηκαν αυξημένοι δείκτες αρτηριακής σκληρίας και υποκλινικής αθηρωμάτωσης σε PWH συγκριτικά με άτομα χωρίς HIV. Επιπλέον, διαπιστώθηκε ένα διαφοροποιημένο προφίλ σχετικής έκφρασης κυκλοφορούντων miRNAs μεταξύ των PWH με υψηλότερο cfPWV, σε σύγκριση με άτομα χωρίς HIV και χαμηλότερο cfPWV, τα οποία ενδέχεται να εμπλέκονται στην αύξηση της αρτηριακής σκληρίας σε PWH. Η παρούσα μελέτη προτείνει την επέκταση της έρευνας στον τομέα αυτό, με σκοπό την πιθανή χρήση αυτών των miRNAs ως διαγνωστικών ή/και θεραπευτικών βιοδεικτών.