Αιμοδυναμική μελέτη της πνευμονικής κυκλοφορίας στην άσκηση σε ασθενείς με πνευμονική ίνωση

Abstract

Pulmonary hypertension (PH) can occur as a complication of interstitial fibrosing lung disease (IFLD), negatively affecting patients’ functional capacity and prognosis. A thorough cardiopulmonary evaluation including right heart catheterization (RHC) is therefore needed, to properly diagnose and differentiate between pre- and post-capillary (preC and postC, respectively) PH. Moreover, the implementation of an exercise protocol during RHC is gaining ground in the field of IFLD and of other pulmonary and cardiac diseases, potentially promising the prompt detection of pulmonary vasculopathy. The criterion of abnormal elevation of mean pulmonary artery pressure (mPAP) above 30 mmHg during exercise, with respect to abnormal elevation of cardiac output (mPAP–CO ratio ⩾3 mmHg·min·L−1) is increasingly being used for the definition of exercise pulmonary hypertension (ePH). Furthermore, criteria to define abnormal pulmonary artery wedge pressure (PAWP) elevation during exercise are currently being established, contributing to an integrated understanding of exercise vascular responses. The clinical significance of ePH in pulmonary and cardiac diseases has been documented, representing a risk factor for decreased exercise capacity and survival, progression to PH and overall clinical worsening.Driven by these trends, we conducted a prospective study aiming at: (a) assessing the prevalence of PH and ePH in a cohort of 40 functionally limited patients with IFLD and (b) examining the correlations between invasively and non-invasively measured exercise variables among hemodynamic groups. Among the few existing studies assessing the pulmonary vascular responses to exercise in IFLD patients, our study is the first to also investigate the prevalence of postC etiology of PH and ePH, using resting and exercise RHC, thus providing distinct phenotypes of exercise limitation in IFLD.This prospective study was approved by the ethics board of the Aristotle University of Thessaloniki, Greece, and informed consent was obtained by all subjects. A consecutive population of 40 Caucasian patients presenting with pulmonary fibrosis, either idiopathic or secondary to connective tissue disease (CTD) were evaluated at the Pulmonary Hypertension Outpatient Clinic of the Department of Respiratory Failure, in the General Hospital of Thessaloniki, “G.Papanikolaou”. Diagnosis of the underlying etiology of the fibrotic lung disease was established at the Interstitial Lung Disease Outpatient Clinic of the University Respiratory Department, according to international guidelines. Patients underwent cardiopulmonary evaluation, including clinical examination, lung function tests, 6-minute walking test (6MWT), heart ultrasonography, and cardiopulmonary exercise test (CPET), unless contraindicated, during their initial visit. A second visit was scheduled one to two weeks after the first, to perform RHC. Pulmonary vascular compliance (PVC) was calculated by the ratio of stroke volume (SV) to (sPAP-dPAP). The ratio of PAWP to CO (ΔPAWP/ΔCO) was calculated as follows: 9. ΔPAWP/ΔCO ≤2 mmHg/L per minute determined a preC etiology, while ΔPAWP/ΔCO >2 mmHg/L per minute a postC etiology.Forty (N=40) IFLD patients were evaluated. Mean age was 68±11 years, and pulmonary restriction was variable, from mild to moderate. Patients were equally distributed across NYHA classes II, III and IV. Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) was diagnosed in 75% of the patients (n=30), with lung fibrosis secondary to CTDs among the remaining 25% (systemic sclerosis, n=6, rheumatoid arthritis, n=3, systemic lupus erythematosus, n=1). Radiologic severity of fibrosis was mostly moderate (50%, n=20), with mild fibrosis documented for 35% and severe for 15%. Initial hemodynamic evaluation allocated patients into four groups: (a) normal group (n=4, 10%), presenting normal hemodynamics at rest and exercise, (b) ePH group (n=11, 27.5%), presenting normal resting hemodynamics and ePH, (c) preC-PH group (n=15, 37.5%), presenting preC-PH at rest, and (d) postC-PH group (n=10, 25%); presenting post-C PH at rest. The postC-PH group did not undergo further exercise hemodynamic evaluation. Secondary hemodynamic evaluation involved detection of abnormal PAWP increase at peak exercise in relation to CO (ΔPAWP/ΔCO> 2mm Hg/L per minute), thus dividing the ePH and preC-PH groups into the following subgroups: (i) preC-ePH group (n=7), presenting preC etiology of ePH, (ii) postC-ePH group (n=4), presenting postC etiology of ePH, (iii) preC-PH-PAWP (n=9), presenting preC etiology of PH, (iv) preC-PH+PAWP (n=6), presenting postC etiology of PH. A cut-off value of 24mmHg for peak PAWP differentiating preC and postC etiology was driven by the implementation of the main stated criterion. In conclusion, the current study performed pulmonary hemodynamic measurements at rest and at exercise in a stable population of functionally limited IFLD patients with various degrees of respiratory restriction, identifying a high prevalence of ePH (27.5%) and PH (preC=37.5%, postC=25%), suggesting that RHC should be offered more frequently in functionally limited patients. The ePH phenotype displayed lower resting CO and CI values, indicating the contribution of cardiopulmonary function in exercise limitation. Furthermore, the poor correlation in IPF between PH and lung function markers has been largely known and aligns with our results, where no such association was observed. The sole exception were diffusion capacity markers that presented a strong association to pulmonary vasculopathy; a finding also consistent with existing literature. Finally, the use of the ΔPAWP/ΔCO>2 criterion further uncovered postcapillary etiology of PH and ePH, highlighting the complexity of hemodynamics in IFLD. However, further studies with a more homogeneous patient population are needed to confirm these findings.

Η εμφάνιση πνευμονικής υπέρτασης (ΠΥ) στην πορεία των ινωτικών διάμεσων πνευμονιών (ΙΔΠ) επηρεάζει σημαντικά τη λειτουργική ικανότητα και την ποιότητα ζωής των ασθενών και επιβαρύνει άμεσα την ήδη πτωχή πρόγνωση. Συνεπώς, κρίνεται ιδιαιτέρως σημαντική η έγκαιρη αναγνώρισή της. Πρόσφατα, αναπτύχθηκε από τους Herve et al. ένα πρωτόκολλο άσκησης για εφαρμογή κατά το δεξιό καρδιακό καθετηριασμό (ΔΚΚ), παράλληλα με συγκεκριμένα αιμοδυναμικά κριτήρια για τη διάγνωση της πνευμονικής υπέρτασης στην άσκηση (ΠΥΑ). H ΠΥΑ ορίζεται από το συνδυασμό των δύο κριτηρίων: mPAP >30 mmHg και ολικές πνευμονικές αγγειακές αντιστάσεις (TPR) > 3 mmHg·min·L− 1 στη μέγιστη άσκηση. Με αυτόν τον τρόπο, δομήθηκε μία κοινώς αποδεκτή μεθοδολογία για τη μελέτη της παθολογικής ανταπόκρισης στην άσκηση σε ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης ΠΥ, με στόχο την ανάδειξη της υποκλινικής αγγειακής νόσου, κατά συνέπεια την έγκαιρη διάγνωση και δυνητικά τη βελτίωση της επιβίωσης. Η ΠΥΑ αποτελεί παράγοντα που επιβαρύνει την πρόγνωση, συνδέεται με λειτουργικό περιορισμό και αποτελεί πρώιμο στάδιο στην πορεία εξέλιξης της ΠΥ, όπως έχει ήδη αποδειχθεί σε ποικίλα νοσήματα με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης ΠΥ 95. Όσον αφορά τη μελέτη της ανταπόκρισης των αιμοδυναμικών παραμέτρων στην άσκηση σε πληθυσμό ασθενών με ΠΙ, το βιβλιογραφικό κενό είναι σημαντικό. Πρόσφατα δημοσιεύτηκε η μελέτη των Oliveira et al., με βασικό συμπέρασμα της μελέτης ότι η ΠΥ ηρεμίας και άσκησης, σε ασθενείς με ΙΔΠ, συσχετίζεται με αυξημένο έργο της δεξιάς κοιλίας κατά την άσκηση, μειωμένες πνευμονικές αγγειακές εφεδρείες και ελαττωμένη μέγιστη κατανάλωση οξυγόνου. Στην παρούσα μελέτη, εφαρμόστηκε το προαναφερόμενο πρωτόκολλο άσκησης σε ασθενείς με ιδιοπαθή ινωτική διάμεση πνευμονία (ΙΙΔΠ) ή δευτεροπαθή πνευμονική ίνωση σε έδαφος νοσήματος συνδετικού ιστού (ΝΣΙ). Πρώτο στόχο αποτέλεσε η ανάλυση των μεταβολών των αιμοδυναμικών παραμέτρων από την ηρεμία στην άσκηση. Δεύτερο στόχο αποτέλεσε η συσχέτιση των αιμοδυναμικών παραμέτρων με τα ευρήματα από το συνήθη κλινικό, εργαστηριακό, απεικονιστικό και λειτουργικό έλεγχο. Η διδακτορική διατριβή πραγματοποιήθηκε στην Κλινική Αναπνευστικής Ανεπάρκειας (ΚΑΑ) του ΑΠΘ. Οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε λειτουργικές δοκιμασίες πνεύμονα, σε καρδιοπνευμονική δοκιμασία άσκησης και σε διαθωρακική ηχωκαρδιογραφία. Ο ΔΚΚ με δοκιμασία άσκησης πραγματοποιήθηκε εντός της κλινικής υπό συνεχή αιμοδυναμική παρακολούθηση κατά τη διάρκεια μονοήμερης νοσηλείας του ασθενούς. Ο πληθυσμός των ασθενών που συµµετείχαν στη µελέτη προήλθε από τα εξωτερικά ιατρεία της ΚΑΑ, της Πανεπιστημιακής Πνευμονολογικής Κλινικής ΑΠΘ και της Πνευμονολογικής Κλινικής ΕΣΥ. Στη μελέτη συμπεριλήφθηκαν 40 ασθενείς με μέση ηλικία 68±11 έτη. Παρουσίαζαν περιοριστική πνευμονοπάθεια ήπιου έως μετρίου βαθμού. Οι δείκτες της διαχυτικής ικανότητας ήταν μετρίως ελαττωμένοι. Από την 6MWT και την ταξινόμηση κατά NYHA προκύπτει πως οι ασθενείς ήταν λειτουργικά περιορισμένοι. Χρόνια οξυγονοθεραπεία κατ’οίκον ελάμβανε το 42,5% των ασθενών. Η ακτινολογική βαρύτητα της ίνωσης ήταν μέτρια στο 50% των ασθενών, ήπια στο 35% και σοβαρή στο 15%. Η αρχική αιμοδυναμική ταξινόμηση κατηγοριοποίησε τους ασθενείς σε 4 ομάδες: (α) φυσιολογική ομάδα (φυσιολογικοί, ν=4, 10%), με φυσιολογικές αιμοδυναμικές τιμές ηρεμίας και άσκησης, (β) ομάδα ΠΥΑ (ePH, ν=11, 27.5%), με φυσιολογικές αιμοδυναμικές τιμές ηρεμίας και ΠΥΑ, (γ) ομάδα προτριχοειδικής ΠΥ (preC-PH, ν=15, 37.5%), με προτριχοειδική ΠΥ στην ηρεμία, και (δ) ομάδα μετατριχοειδικής ΠΥ (postC-PH, ν=10, 25%), με μετατριχοειδική ΠΥ στην ηρεμία. H ομάδα της μετατριχοειδικής ΠΥ δεν υποβλήθηκε σε δοκιμασία άσκησης. Πρόσφατες άρτια σχεδιασμένες μελέτες πρότειναν την ενσωμάτωση του παράγοντα ροής στην ερμηνεία της αύξησης της PAWP κατά την άσκηση. Η χρήση της αναλογίας ΔPAWP/ΔCO ≤2 mmHg/L*minute αναγνωρίζει φυσιολογική άνοδο της PAWP, ενώ τιμές ΔPAWP/ΔCO >2 mmHg/L*minute αναγνωρίζουν παθολογική άνοδο της PAWP, υποδεικνύοντας πιθανώς μετατριχοειδική αιτιολογία της ΠΥΑ. Η αναλογία ΔPAWP/ΔCO υπολογίζεται από τον τύπο . Η μελέτη μας ήταν η πρώτη που χρησιμοποίησε αυτό το κριτήριο, για τη μελέτη της μεταβολής της PAWP σε ασθενείς με ΠΙ. Κατά τη δευτερογενή αυτή αιμοδυναμική ταξινόμηση, δημιουργήθηκαν 4 υποομάδες:(i)preC-ePH (ν=7), ΠΥΑ με φυσιολογική αύξηση της PAWP,(ii)postC-ePH (ν=4), ΠΥΑ με παθολογική αύξηση της PAWP, (iii)preC-PH+PAWP, (ν=6), preC-PH με παθολογική αύξηση της PAWP κατά την άσκηση, (iv) preC-PH-PAWP, (ν=9), preC-PH με φυσιολογική αύξηση της PAWP κατά την άσκηση.Αναλύοντας τα αποτελέσματα της μελέτης, διαφαίνεται πως η ΠΥ ηρεμίας και άσκησης ήταν πολύ συχνή στο συγκεκριμένο δείγμα λειτουργικά περιορισμένων ασθενών. Οι δείκτες της διαχυτικής ικανότητας είναι οι μόνοι δείκτες που συσχετίστηκαν σημαντικά με την εμφάνιση ΠΥ και ΠΥΑ. Η ΠΥΑ παρουσιάζει κλινική σημασία στους ασθενείς με ΙΠΙ, καθώς σχετίζεται με ελαττωμένη καρδιακή παροχή ηρεμίας και ευενδοτότητα της πνευμονικής αρτηρίας, με παρόμοιο τρόπο με την ΠΥ ηρεμίας, επιβεβαιώνοντας την επίδραση της καρδιαγγειακής λειτουργίας στο λειτουργικό περιορισμό. Επιπλέον, το κριτήριο ΔPAWP/ΔCO>2 αποκάλυψε επιπλέον διαγνώσεις μετατριχοειδικής αιτιολογίας, υπογραμμίζοντας την πολυπλοκότητα της αιμοδυναμικής κατάστασης στις ΙΔΠ. Η εφαρμογή πρωτοκόλλου άσκησης κατά το δεξιό καρδιακό καθετηριασμό διευρύνει τις διαγνωστικές του δυνατότητες. Όσον αφορά την επιβίωση των ασθενών στα δύο έτη από την αρχική αξιολόγηση με ΔΚΚ, αυτή ήταν δυσμενής για τους ασθενείς με ΠΥ ηρεμίας και άσκησης. Η συνολική συχνότητα κλινικής επιδείνωσης ήταν 67,5%, με τη θνητότητα στα 2 έτη να υπολογίζεται στο 40%. Εντούτοις, περισσότερες μακροπρόθεσμες μελέτες έκβασης απαιτούνται για την αξιολόγηση της προγνωστικής σημασίας της παθολογικής αγγειακής ανταπόκρισης στην άσκηση στις ΙΔΠ.