Ιδιοπαθής πνευμονική ίνωση

Abstract

Introduction: Controversy exists about the pathogenesis of acute exacerbations of idiopathic pulmonary fibrosis (AE-IPFs). According to one hypothesis AE-IPFs represent the development of any etiology diffuse alveolar damage (DAD) upon usual interstitial pneumonia (UIP), whilst other researchers argue that an accelerated phase of the intrinsic fibrotic process of unknown etiology prevails, leading to ARDS. Different cytokines might be involved in DAD pathogenesis as well as in the fibrotic process. However, little is known about the cytokine profile of AE-IPF. The aim of this study was to assess the cytokine levels in the peripheral blood from stable and exacerbated IPF patients.Methods: Consecutive IPF patients referred to our department between October 2013 and November 2014 were included in this study. Diagnoses of IPF and AE-IPF were based on international guidelines and consensus criteria. Demographic, clinical, functional and laboratory data were recorded. The interleukins (IL) IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, and IL-13 as well as active transforming growth factor-beta (TGF-β) were measured in blood from both stable and exacerbated patients on the day of hospital admission for deterioration. All subjects were followed for 12 months. The Mann-Whitney test as well as Tobit and logistic regression analyses were applied.Results: Among the 41 patients studied, 23 were stable, and 18 were under exacerbation; of the latter, 12 patients survived. The IL-6 and IL-8 levels were significantly higher in exacerbated patients (p=0.002 and p=0.046, respectively). An increase in either IL-6 or IL-8 by 1 pg/ml increases the odds of death by 5.6% (p=0.021) and 6.7% (p=0.013), respectively, in all patients. No differences were detected for the other cytokines.Conclusion: The cytokine profile in rapidly deteriorating IPF patients who develop ARDS appears to be predominantly pro-inflammatory rather than pro-fibrotic, which approximates any etiology ARDS rather than an accelerating intrinsic fibrotic process.

Εισαγωγή: Μέχρι σήμερα η ακριβής παθογένεση της οξείας παρόξυνσης στην Ιδιοπαθή Πνευμονική Ίνωση (AE-IPF) δεν έχει διευκρινιστεί πλήρως, ενώ δύο υποθέσεις κυριαρχούν στη βιβλιογραφία. Σύμφωνα με τη πρώτη, η AE-IPF αντιπροσωπεύει την ανάπτυξη διάχυτης κυψελιδικής βλάβης (DAD) σε έδαφος ενός προτύπου συνήθους διάμεσης πνευμονίας (UIP), που μπορεί να οφείλεται σε οποιαδήποτε αιτιολογία, ενώ άλλοι ερευνητές υποστηρίζουν ότι στην οξεία παρόξυνση κυριαρχεί μια φάση επιτάχυνσης της εσωτερικής ινοποιού διαδικασίας, άγνωστης αιτιολογίας, η οποία οδηγεί στην εμφάνιση συνδρόμου οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας (ARDS). Διαφορετικές κυτταροκίνες εμπλέκονται στη παθογένηση της DAD και στην ινοποιό διαδικασία. Παρόλ’ αυτά, λίγα είναι γνωστά μέχρι σήμερα για το προφίλ των κυτταροκινών που χαρακτηρίζει την AE-IPF. Ο σκοπός της μελέτης ήταν να μελετήσει τα επίπεδα συγκεκριμένων κυτταροκινών στο περιφερικό αίμα IPF ασθενών σε σταθερή νόσο και σε οξεία παρόξυνση και να τα συγκρίνει μεταξύ τους.Μέθοδος: Στη μελέτη συμπεριλήφθησαν διαδοχικοί IPF ασθενείς οι οποίοι παρακολουθήθηκαν από τη Β’ Πανεπιστημιακή Πνευμονολογική Κλινική του Εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών μεταξύ Οκτώβριου 2013 και Νοέμβριου 2014. Η διάγνωση της IPF και AE-IPF βασίστηκε στις διεθνείς οδηγίες και τα κριτήρια ομοφωνίας (consensus). Οι δημογραφικές, κλινικές, λειτουργικές και εργαστηριακές πληροφορίες των ασθενών καταγράφηκαν λεπτομερώς. Οι ιντερλευκίνες (IL) IL-4, IL-6, IL-8, IL-10 και IL-13 όπως και ο ενεργός μετατρεπτικός αυξητικός παράγοντας β (TGF-β) μετρήθηκαν στο περιφερικό αίμα ασθενών με IPF σε σταθερή κατάσταση και ασθενών σε οξεία παρόξυνση της νόσου την ημέρα εισαγωγής τους στο νοσοκομείο λόγω κλινικής επιδείνωσης. Όλοι οι συμμετέχοντες παρακολουθήθηκαν για 12 μήνες. Πραγματοποιήθηκε στατιστική ανάλυση χρησιμοποιώντας τα μοντέλα Mann-Whitney test και Tobit ανάλυση.Αποτελέσματα: Ανάμεσα στους 41 IPF ασθενείς που συμμετείχαν, 23 ήταν σε σταθερή νόσο και 18 σε AE-IPF, εκ των οποίων 12 επιβίωσαν από την παρόξυνση. Τα επίπεδα IL-6 και IL-8 στο περιφερικό αίμα ήταν σε σημαντικό βαθμό υψηλότερα στους ασθενείς σε οξεία παρόξυνση (p=0.002 και p=0.046, αντίστοιχα). Αύξηση είτε στην IL-6 ή IL-8 κατά 1 pg/ml αύξανε το σχετικό κίνδυνο θανάτου κατά 5,6 % (p=0.021) και 6,7% (p=0.013) αντίστοιχα, σε όλους τους ασθενείς. Δεν παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές στις υπόλοιπες κυτταροκίνες.Συμπέρασμα: Το προφίλ των κυτταροκινών στους ταχέως επιδεινωμένους IPF ασθενείς που εμφανίζουν ARDS φαίνεται να είναι κυρίως προ-φλεγμονώδες και όχι προ-ινωτικό, προσεγγίζοντας δηλαδή αυτό ενός ARDS οποιασδήποτε αιτιολογίας παρά μιας επιταχυνόμενης εσωτερικής ινοποιού διαδικασίας.