Epidemiology, prognosis and treatment of extensively -/pan-drug-resistant Gram-negative bacteria

Abstract

Background: Antimicrobial resistance has been increasingly reported worldwide and is associated with significant burden, including higher mortality, prolonged hospitalizations, and increased costs. Furthermore, increasing antimicrobial consumption of broader and broader-spectrum antimicrobials, combined with a slow antimicrobial pipeline, has resulted in a spiral of increasing resistance and emergence of extensively drug-resistant (XDR) and pandrug-resistant (PDR) Gram-negative bacteria (GNB), for which treatment options are extremely limited and the relevant literature scarce. Aims of the thesis: Considering the emerging problem of XDR/PDR GNB, especially in Greek hospitals, works conducted as part of this thesis aim to review the epidemiology of XDR/PDR GNB, prognosis of infections caused by these bacteria and treatment options. During the course of this thesis, most works were eventually focused on PDR A. baumannii (PDRAB), which has emerged as a major pathogen in hospital-acquired infections and is difficult to treat. Outline and findings of the thesis: (1) Systematic literature review regarding PDR GNB: At the beginning of this work, literature on PDR GNB was scarce and scattered. Therefore, a systematic review was first conducted to consolidate the relevant literature and to identify research gaps and guide further work on the topic. This review revealed a worldwide (25 countries, 5 continents) spread of PDR GNB, predominantly A. baumannii, K. pneumoniae and P. aeruginosa, with many reports coming from Greece. The potential for intra- and inter-institutional spread, as well as international dissemination was highlighted. Most affected patients were critically-ill and all-cause mortality was high, but the spectrum of excess mortality attributable to infection was unclear. Use of in vitro active antimicrobial regimens (based on newer antimicrobials, increased exposure treatment regimens and antimicrobial combinations) was associated with better outcomes, but available evidence was at high risk of bias as it was based exclusively on case reports and small case-series. (2) Review of treatment options for PDR GNB: Based on additional literature review treatment algorithms were proposed for the treatment of carbapenem-resistant K. pneumoniae, P. aeruginosa and A. baumannii that are co-resistant to other last resort options (aminoglycosides, polymyxins, tigecycline), by considering the different mechanisms of resistance to carbapenems of these pathogens. Antimicrobial combinations were identified as the only currently available option against PDRAB, but available evidence is limited to in vitro studies, animal models or case reports and small series. Although a vast number of potential combinations have been proposed in the literature, reported synergy was found frequently to be infeasible in vivo, highlighting the need to reconsider the methodology for identifying clinically relevant antimicrobial combinations against PDR GNB. (3) Estimation of excess mortality attributable to PDRAB: Considering uncertainty in the literature regarding the magnitude of mortality attributable to the infection itself rather than underlying comorbidities, a 4-year cohort study was conducted comparing patients infected by PDRAB to patients colonized by PDRAB (no-infection counterfactual model). The PDRAB colonization group was used to approximate non-infection-related mortality. The two groups had similar baseline characteristics, but the absolute excess risk of 30-day mortality in infected patients was 34%. Furthermore, multivariable competing risks regression showed that PDRAB infection significantly increased the daily hazard of 30-day in-hospital death while simultaneously leading to longer hospitalization. (4) Epidemiological clues for a transient PDRAB phenotype: A systematic review of the literature identified several reports of in-vivo-emergent (during treatment) resistance of A. baumannii to last resort antimicrobials (colistin and tigecycline), often associated with treatment failure. Furthermore, a high prevalence of colistin heteroresistance was estimated based on a systematic review and meta-analysis. However, emergent resistance was often associated with fitness cost, potentially resulting in a transient PDRAB phenotype emerging during antimicrobial selection pressure but being outcompeted by fitter XDRAB after withdrawal of antibiotics. To assess this, the antimicrobial resistance phenotype of sequential A. baumannii isolates from single patients from the above cohort were analyzed. Isolation of PDRAB was frequently preceded by isolation of XDRAB (suggesting emergence within the patient of the PDRAB, presumably due to antimicrobial selection pressure), and/or followed by isolation of XDRAB (an indication that the pandrug-resistance phenotype may be associated with fitness cost compared to the XDR phenotype). However, persistence of the PDR phenotype was demonstrated in 2 cases in the absence of continuous antimicrobial selection pressure suggesting the potential for emergence of fitter and more sustainable PDRAB strains. (5) Frequency and impact of polymicrobial A. baumannii infection: In the above-mentioned cohort, PDRAB was co-isolated with other bacteria in about a third of the cases. Assessing the impact of polymicrobial (vs monomicrobial) A. baumannii infection on outcomes has important implications for the design and analysis of clinical studies of A. baumannii infections. A systematic review and meta-analysis was conducted to estimate the proportion of infections that were polymicrobial and the magnitude of the association between polymicrobial (vs monomicrobial) infection and mortality. About 1 of every 3 A. baumannii bloodstream and respiratory tract infections were found to be polymicrobial, although considerable heterogeneity was observed. Polymicrobial A. baumannii infections was associated with lower 28-day mortality, suggesting that co-pathogens, which are usually more susceptible and more likely to be covered with effective antimicrobials, may represent the true pathogen in some polymicrobial ABC infections. However, the level of evidence was GRADEd as very low. Conclusion: PDR GNB are increasingly being reported worldwide and are associated with significant mortality and limited treatment options. Especially problematic in Greek hospitals is A. baumannii, which has accumulated several mechanisms of resistance and can rapidly develop resistance in vivo under antimicrobial pressure. Although pandrug resistance may be associated with fitness cost, stable PDRAB strains can eventually emerge. More effective antimicrobial regimens (new antimicrobials, optimized increased exposure treatment regimens and antimicrobial combinations) could improve outcomes in infections by PDR GNB. Concerning infections caused by PDRAB, antimicrobial combinations are the only currently available option, but evidence is lacking and in vitro synergy (as currently defined) is often clinically irrelevant. Therefore, research to identify optimal treatment regimens is necessary, but emphasis on infection control and prevention and antimicrobial stewardship is ever more important.

Εισαγωγή: Τα τελευταία χρόνια παρατηρείται μια αυξανόμενη αντοχή των βακτηρίων σε αντιμικροβιακά η οποία σχετίζεται με αυξημένη θνητότητα, παράταση νοσηλειών και αυξημένο κόστος. Επιπλέον, η αυξανόμενη κατανάλωση όλο και πιο ευρέως φάσματος αντιμικροβιακών φαρμάκων, σε συνδυασμό με την αργό ρυθμό εισαγωγής νέων αντιμικροβιακών στην κλινική πράξη, έχουν οδηγήσει στην εμφάνιση υπερανθεκτικών (XDR) και πανανθεκτικών (PDR) Gram-αρνητικών βακτηρίων, για τα οποία οι θεραπευτικές επιλογές είναι περιορισμένες και η σχετική βιβλιογραφία ελάχιστη. Σκοπός: Αναγνωρίζοντας το αναδυόμενο πρόβλημα των XDR/PDR Gram-αρνητικών βακτηρίων, ιδιαίτερα στα ελληνικά νοσοκομεία, έγινε στα πλαίσια της διατριβής συστηματική ανασκόπηση της βιβλιογραφίας για την επιδημιολογία, πρόγνωση και θεραπεία των λοιμώξεων από αυτά τα παθογόνα. Ακολούθως αποφασίστηκε η διατριβή να επικεντρωθεί στο πανανθεκτικό Acinetobacter baumannii (PDRAB), το οποίο έχει αναδειχθεί ως μείζων παθογόνο σε ενδονοσοκομειακές λοιμώξεις και η αντιμετώπιση του είναι εξαιρετικά δύσκολη. Περίγραμμα και ευρήματα της διατριβής: (1) Συστηματική ανασκόπηση για τα PDR Gram-αρνητικά βακτήρια: Κατά τη έναρξη της διατριβής, η βιβλιογραφία για τα PDR Gram-αρνητικά βακτήρια ήταν περιορισμένη και διασκορπισμένη. Ως εκ τούτου, διενεργήθηκε αρχικά μια συστηματική ανασκόπηση με σκοπό τη συλλογή και αξιολόγηση της σχετικής βιβλιογραφίας, τον εντοπισμό ερευνητικών ερωτημάτων και την καθοδήγηση της περαιτέρω έρευνας. Η ανασκόπηση αποκάλυψε μια παγκόσμια (25 χώρες, 5 ηπείρους) εξάπλωση των PDR Gram-αρνητικών, κυρίως των A. baumannii, K. pneumoniae και P. aeruginosa, με αρκετές από τις αναφορές να προέρχονται από την Ελλάδα. Αναδείχθηκε επίσης η δυνατότητα διασποράς αυτών των παθογόνων ενδονοσοκομειακά, μεταξύ ιδρυμάτων καθώς και μεταξύ χωρών. Οι περισσότεροι προσβεβλημένοι ασθενείς ήταν βαρέως πάσχοντες και η θνητότητα μεγάλη, αλλά το μέγεθος της αποδιδόμενης στη λοίμωξη θνητότητας ήταν ασαφές. Η χρήση in vitro δραστικής αντιμικροβιακής θεραπείας (βασιζόμενη σε νεότερα αντιμικροβιακά, βελτιστοποιημένα δοσολογικά σχήματα και συνεργικών συνδυασμών) συσχετίστηκε με καλύτερες εκβάσεις, ωστόσο τα αποτελέσματα αυτά βασίζονται αποκλειστικά σε αναφορές περιστατικών ή μικρές σειρές και συνεπώς είναι υψηλού κινδύνου μεροληψίας. (2) Ανασκόπηση των θεραπευτικών επιλογών έναντι των PDR Gram-αρνητικών βακτηρίων: Με βάση περαιτέρω ανασκόπηση της βιβλιογραφίας προτάθηκαν θεραπευτικοί αλγόριθμοι για τη θεραπεία ανθεκτικών σε καρβαπενέμες (με ταυτόχρονη αντοχή σε αμινογλυκοσίδες, πολυμιξίνες και τιγεκυκλίνη) K. pneumoniae, P. aeruginosa και A. baumannii, λαμβάνοντας υπόψη τους διαφορετικούς μηχανισμούς αντοχής στις καρβαπενέμες αυτών των παθογόνων. Ιδιαίτερα για λοιμώξεις από PDRAB οι συνεργικοί συνδυασμοί αντιμικροβιακών φαίνεται να αποτελούν τη μοναδική διαθέσιμη επιλογή, ωστόσο η σχετική βιβλιογραφία είναι περιορισμένη και αφορά αποκλειστικά in vitro μελέτες, μοντέλα σε ζώα, αναφορές περιστατικών και μικρές σειρές. Αν και ένας τεράστιος αριθμός πιθανών συνδυασμών έχει προταθεί στη βιβλιογραφία, σε πολλές περιπτώσεις η αναφερόμενη συνεργία ήταν ανέφικτη in vivo, υπογραμμίζοντας την ανάγκη επανεξέτασης της μεθοδολογίας για τον εντοπισμό κλινικά συναφών και αποτελεσματικών αντιμικροβιακών συνδυασμών έναντι των PDR Gram-αρνητικών. (3) Εκτίμηση της αποδιδόμενης στο PDRAB πλεονάζουσας θνητότητας: Λαμβάνοντας υπόψη την αβεβαιότητα στη βιβλιογραφία σχετικά με το μέγεθος της θνητότητας που αποδίδεται στην ίδια τη λοίμωξη και όχι στις υποκείμενες συννοσηρότητες, διεξήχθη μια 4ετής μελέτη κοόρτης που συνέκρινε ασθενείς που είχαν λοίμωξη από PDRAB με ασθενείς που είχαν αποικισμό από PDRAB. Η ομάδα αποικισμού χρησιμοποιήθηκε για την προσέγγιση της μη σχετιζόμενης με PDRAB λοίμωξη θνητότητας. Οι δύο ομάδες είχαν παρόμοια βασικά χαρακτηριστικά, αλλά η απόλυτη πλεονάζουσα θνητότητα στους ασθενείς με λοίμωξη ήταν 34%. Επιπλέον, η πολυπαραγοντική παλινδρόμηση παρουσία ανταγωνιστικών κινδύνων έδειξε ότι η λοίμωξη από PDRAB αύξησε σημαντικά τον ημερήσιο κίνδυνο ενδονοσοκομειακού θανάτου στις 28 ημέρες, ενώ ταυτόχρονα οδήγησε σε μεγαλύτερη διάρκεια νοσηλείας. (4) Επιδημιολογικές ενδείξεις παροδικού PDRAB φαινοτύπου: Από συστηματική ανασκόπηση της βιβλιογραφίας εντοπίστηκαν αρκετές αναφορές in vivo (κατά τη διάρκεια της θεραπείας) εμφάνισης αντοχής του A. baumannii σε τελευταίας γραμμής αντιμικροβιακά (κολιστίνη και τιγεκυκλίνη), συχνά σχετιζόμενη με αποτυχία της θεραπείας. Επιπλέον, από συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση εκτιμήθηκε ότι ο επιπολασμός ετεροαντοχής στην κολιστίνη στο A. baumannii είναι πολύ ψηλός. Ωστόσο, σε αρκετές περιπτώσεις η εμφάνιση αντοχής σχετίζεται με κόστος φυσικής κατάστασης (fitness cost), με αποτέλεσμα ο PDRAB φαινότυπος να είναι παροδικός, εμφανιζόμενος κατά τη διάρκεια της έκθεσης σε αντιμικροβιακά, με επανεμφάνιση του XDRAB φαινοτύπου μετά τη διακοπή της έκθεσης σε αντιμικροβιακά. Για να εκτιμηθεί αυτό το φαινόμενο, αναλύθηκε ο φαινότυπος της μικροβιακής αντοχής διαδοχικών απομονώσεων A. baumannii από μεμονωμένους ασθενείς από την παραπάνω κοόρτη. Σε αρκετές περιπτώσεις προηγούταν της απομόνωσης PDRAB η απομόνωση XDRAB (ενδεικτικό in vivo εμφάνισης αντοχής, πιθανά λόγω πίεσης επιλογής από αντιμικροβιακά), ενώ συχνά ακολουθούσε επανεμφάνιση του XDRAB (ενδεικτικό ότι ο PDR φαινότυπος μπορεί να σχετίζεται με κόστος φυσικής κατάστασης έναντι του XDR φαινοτύπου). Παρόλα αυτά, σε 2 περιπτώσεις διαπιστώθηκε επιμονή του PDR φαινοτύπου ακόμα και μετά τη διακοπή της έκθεσης σε αντιμικροβιακά, γεγονός ενδεικτικό της δυνατότητας εμφάνισης του PDR φαινοτύπου χωρίς σημαντικό κόστος φυσικής κατάστασης. (5) Συχνότητα και επίδραση στις εκβάσεις των πολυμικροβιακών A baumannii λοιμώξεων: Στην προαναφερθείσα κοόρτη, το PDRAB απομονώθηκε ταυτόχρονα με άλλα βακτήρια στο ένα τρίτο περίπου των ασθενών. Η αξιολόγηση της επίδρασης της πολυμικροβιακής (έναντι μονομικροβιακής) λοίμωξης από A. baumannii στην έκβαση των ασθενών έχει σημαντικές επιπτώσεις για το σχεδιασμό και την ανάλυση κλινικών μελετών λοιμώξεων από A. baumannii. Πραγματοποιήθηκε συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση για να εκτιμηθεί το ποσοστό των λοιμώξεων από A. baumannii που ήταν πολυμικροβιακές και το μέγεθος της συσχέτισης μεταξύ πολυμικροβιακής (έναντι μονομικροβιακής) λοίμωξης και θνητότητας. Περίπου 1 στις 3 βακτηριαιμίας και λοιμώξεις αναπνευστικού από A. baumannii βρέθηκαν να είναι πολυμικροβιακές, αν και παρατηρήθηκε σημαντική ετερογένεια. Οι πολυμικροβιακές λοιμώξεις συσχετίστηκαν με χαμηλότερη θνητότητα στις 28 ημέρες, υποδηλώνοντας ότι τα συν-παθογόνα, τα οποία συνήθως είναι πιο ευαίσθητα και πιο πιθανό να καλυφθούν με αποτελεσματικά αντιμικροβιακά, μπορεί να αντιπροσωπεύουν το πραγματικό παθογόνο σε ορισμένες πολυμικροβιακές λοιμώξεις. Ωστόσο η βεβαιότητα για το αποτέλεσμα αυτό αξιολογήθηκε ως πολύ χαμηλή με βάση το σύστημα GRADE. Συμπεράσματα: Τα PDR Gram-αρνητικά βακτήρια αναφέρονται όλο και περισσότερο παγκοσμίως και σχετίζονται με σημαντική θνητότητα και περιορισμένες θεραπευτικές επιλογές. Ιδιαίτερα προβληματικό στα ελληνικά νοσοκομεία είναι το A. baumannii, το οποίο έχει συσσωρεύσει αρκετούς μηχανισμούς αντοχής και μπορεί να αναπτύξει γρήγορα αντοχή in vivo κατά τη διάρκεια της αντιμικροβιακής θεραπείας. Αν και ο πανανθεκτικός φαινότυπος αντοχής μπορεί να σχετίζεται με κόστος φυσικής κατάστασης, μπορεί τελικά να εμφανιστούν PDR στελέχη χωρίς σημαντικό κόστος και ικανά να επιβιώσουν ακόμα και απουσία συνεχιζόμενης έκθεσης σε αντιμικροβιακά. Πιο αποτελεσματικά αντιμικροβιακά σχήματα (νέα αντιμικροβιακά, βελτιστοποιημένα δοσολογικά σχήματα και συνεργικοί συνδυασμοί) θα μπορούσαν να βελτιώσουν τα αποτελέσματα σε λοιμώξεις από PDR Gram-αρνητικά βακτήρια. Όσον αφορά το PDRAB οι συνεργικοί συνδυασμοί φαίνεται να είναι η μόνη διαθέσιμη επιλογή επί του παρόντος, αλλά τα διαθέσιμα κλινικά δεδομένα είναι ανεπαρκή και η in vitro συνέργεια (όπως ορίζεται επί του παρόντος) είναι συχνά μη εφικτή in vivo. Ως εκ τούτου, η έρευνα για τον προσδιορισμό των βέλτιστων θεραπευτικών σχημάτων είναι απαραίτητη, αλλά η έμφαση στον έλεγχο και την πρόληψη των λοιμώξεων και στη σωστή διαχείριση των αντιμικροβιακών φαρμάκων παραμένει εξαιρετικά σημαντική.