Μακροχρόνια ασφάλεια και παράγοντες κινδύνου ανάπτυξης ανεπιθύμητων ενεργειών σε ασθενείς με ιδιοπαθείς φλεγμονώδεις νόσους του εντέρου που λαμβάνουν αγωγή με βιολογικούς παράγοντες

Abstract

Biological agents have been used in the last decades at an increasing rate for the treatment of inflammatorybowel diseases (IBD). However, several adverse reactions (AE) have been described concerning all drugs butmainly anti-TNF (anti - tumor necrosis factor – a) agents, possibly due to their long-term use. The reactionsdescribed apply to almost all systems. Reactions from the skin, cardiovascular effects, musculoskeletal effects,neurological manifestations, hypersensitivity reactions or those related to the immune stimulation that may becaused by biological agents, infections and malignancies have been described.The aim of this thesis is to study the long - term adverse events of biological agents and search for possible riskfactors associated with their occurrence.In the 1st work, a specially designed questionnaire was used, which included all the possible side effects thepatient can identify. It was answered by 147 patients with IBD under biological agents and an attempt was madeto correlate the adverse effects, based on the answers given, with demographic or clinical data of the patients.Smoking was found to have a significant role on the occurrence of arthralgias or skin lesions in these patients.In addition, a significant correlation of female gender and the intensified dose of the biological drug with theoccurrence of arthralgias was found. This work shows that the occurrence of adverse events (AE) can probablybe predicted in some cases of patients, such as smokers.In the published 2nd work, a retrospective search was made of the adverse events of patients under infliximaband an attempt was made to correlate them with the available clinical or demographic characteristics. Theoriginal hypothesis mainly concerned the levels of the drug and antibodies against it in the patients' serum. Theresults showed that the occurrence of adverse effects was not associated with drug levels or antibodies againstit. However, the occurrence of AEs is associated with the duration of the disease (in years). This result is usefulin the treatment of our patients, so that there is no hesitation in cases where an intensified dosage of thebiological agent is required.14The 3rd work aimed to search for a possible correlation of the detection of positive antinuclear antibodies in theserum of patients with IBD under infliximab or adalimumab with any of the available clinical laboratory ordemographic factors of these patients. Antinuclear antibodies (ANA)-positive detection was found to beassociated with low serum biologic drug levels and positive antibody titer, mainly for patients on infliximab. Thiswork shows that we can possibly predict the unsatisfactory response of the disease to the drug, through anadverse event such as the detection of ANA in the serum, especially in the cases where therapeutic drugmonitoring is not available.In conclusion, with these works the adverse effects of biological agents were studied both in terms of theirpossible correlations with clinical and demographic characteristics, as well as in terms of using them helpfullyfor the treatment of our patients.

Οι βιολογικοί παράγοντες χρησιμοποιούνται τις τελευταίες δεκαετίας με αυξανόμενο ρυθμό στη θεραπευτικήαντιμετώπιση των ιδιοπαθών φλεγμονωδών νόσων του εντέρου (IΦΝΕ). Ωστόσο, έχουν περιγραφεί αρκετέςανεπιθύμητες αντιδράσεις (AE) που αφορούν σε όλα τα φάρμακα αλλά κυριότερα στους αντι-ΤΝF (anti tumornecrosis factor – a) παράγοντες, λόγω πιθανά και της μακροχρόνιας χρήσης τους. Οι αντιδράσεις που έχουνsπεριγράφει αφορούν σχεδόν σε όλα τα συστήματα. Έχουν συζητηθεί αντιδράσεις από το δέρμα, από τοκαρδιαγγειακό, από το μυοσκελετικό, νευρολογικές εκδηλώσεις, αντιδράσεις υπερευαισθησίας είτε εκείνεςπου συσχετίζονται με την ανοσολογική διέγερση που μπορεί να προκαλούν οι βιολογικοί παράγοντες,λοιμώξεις και κακοήθειες.Στόχος της παρούσας ΔΔ είναι να μελετηθούν οι ανεπιθύμητες ενέργειες των βιολογικών παραγόντωνμακροπρόθεσμα και να αναζητηθούν πιθανοί παράγοντες που συσχετίζονται με την εμφάνισή τους.Στην 1η εργασία, χρησιμοποιήθηκε ερωτηματολόγιο ειδικά σχεδιασμένο ώστε να περιλαμβάνει όλες τιςπιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες που μπορεί ο ασθενής να εντοπίσει. Απαντήθηκε από 147 ασθενείς με ΙΦΝΕυπό βιολογικούς παράγοντες και έγινε προσπάθεια συσχέτισης των ανεπιθύμητων ενεργειών βάση τωναπαντήσεων που δόθηκαν, με δημογραφικά ή κλινικά δεδομένα των ασθενών. Βρέθηκε ότι το κάπνισμα έχεισημαντική επίδραση στην εμφάνιση αρθραλγιών ή δερματικών βλαβών στους ασθενείς αυτούς. Επιπλέον,βρέθηκε σημαντική συσχέτιση του γυναικείου φύλου, αλλά και της εντατικοποιημένης δόσης του βιολογικούφαρμάκου με την εμφάνιση αρθραλγιών. Η εργασία αυτή δείχνει ότι η εμφάνιση των ΑΕ πιθανά μπορεί ναπροβλεφθεί σε κάποιες περιπτώσεις ασθενών, όπως είναι οι καπνιστές.Στη δημοσιευμένη 2η εργασία έγινε αναδρομική αναζήτηση των ανεπιθύμητων συμβαμάτων στους ασθενείςυπό infliximab και προσπάθεια συσχέτισης με τα διαθέσιμα κλινικά ή δημογραφικά χαρακτηριστικά. Η αρχικήυπόθεση αφορούσε κυρίως στα επίπεδα του φαρμάκου και τα αντισώματα έναντι αυτού στον ορό τωνασθενών. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η εμφάνιση των ανεπιθύμητων ενεργειών δε συσχετίζεται με ταεπίπεδα του φαρμάκου ή τα αντισώματα έναντι αυτού. Συσχετίζεται όμως η εμφάνιση των ΑΕ με τη διάρκεια12της νόσου (σε έτη). Το αποτέλεσμα αυτό είναι χρήσιμο στην αντιμετώπιση των ασθενών μας, ώστε να μηνυπάρχει δισταγμός στις περιπτώσεις που απαιτείται τροποποίηση στη χορήγηση του βιολογικού παράγοντα.Η 3η εργασία είχε στόχο την αναζήτηση πιθανής συσχέτισης της ανίχνευσης θετικών αντιπυρηνικώναντισωμάτων στον ορό των ασθενών με ΙΦΝΕ υπό infliximab (IFX) ή adalimumab (ADA) με κάποιον από τουςδιαθέσιμους κλινικούς εργαστηριακούς ή δημογραφικούς παράγοντες των ασθενών αυτών. Βρέθηκε ότι ηανίχνευση αντιπυρηνικών αντισωμάτων (ΑΝΑ) θετικών συσχετίζεται με χαμηλά επίπεδα βιολογικού φαρμάκουστον ορό και θετικό τίτλο αντισωμάτων, κυρίως για τους ασθενείς υπό infliximab. Η εργασία αυτή δείχνει ότιμπορούμε μέσα από μια ανεπιθύμητη ενέργεια όπως η ανίχνευση ΑΝΑ στον ορό να προβλέψουμε πιθανά τημη ικανοποιητική ανταπόκριση της νόσου στο φάρμακο, ιδιαίτερα στις περιπτώσεις που δεν υπάρχουνδιαθέσιμα επίπεδα του φαρμάκου στον ορό.Συμπερασματικά, με τις εργασίες αυτές μελετήθηκαν οι ανεπιθύμητες ενέργειες των βιολογικών παραγόντωντόσο ως προς την κατεύθυνση των πιθανών συσχετίσεών τους με κλινικά και δημογραφικά χαρακτηριστικά,όσο και ως προς την πιθανότητα χρήσης τους επικουρικά στην βέλτιστη αντιμετώπιση των ασθενών