Ραδιοβιολογική ανάλυση του σχεδιασμού ακτινοθεραπείας σε ασθενείς με καρκίνο προστάτη που υποβάλλονται σε υποκλασματοποιημένη και επιταχυνόμενη VMAT ακτινοθεραπεία

Abstract

Prostate cancer is the second most commonly diagnosed cancer in men and the fifth leading cause of death in 2020. The estimated new cases reach 1.4 million, while the estimated number of deaths reaches 375 thousand, worldwide for the same year. Although the cause of the disease is unknown, diet related factors and smoking may increase the risk to develop prostate cancer.The main treatments for this disease are Surgery, Radiation Therapy, Hormone Therapy and Chemotherapy, either in combination or separately. Additional treatment methods are Immunotherapy, Targeted agents etc.External Beam Radiotherapy uses Linear Accelerators, which deliver high-energy X-rays to the patient's area of interest, with the aim of killing the cancer cells or preventing them from growing. 3D Conformal Radiotherapy (3D-CRT), Intensity Modulated Radiation Therapy (IMRT) and Volumetric Arc Therapy (VMAT) are advanced radiotherapy techniques used to deliver high doses of radiation to the tumor while minimizing damage to surrounding healthy tissues.The administration of the total dose to the tumor is performed in fractions (sessions) and its fragmentation or division into smaller dose portions is called fractionation of the total dose. The total dose and fractionation to be used determine the biological effect of a radiation. In clinical practice, the administration of 2 Gy (1.8-2.2 Gy) fractions, daily, five days per week is called conventional fractionation (Conventional Radiotherapy, CRT). The administration of smaller fractions (<1.8 Gy) twice daily, is called Hyperfractionated Radiotherapy (HyperRT) and radiotherapy regimens, in which the dose per fraction is greater than 2.2 Gy are called Hypofractionated and Acceletated Radiotherapy (HypoAR).The Linear Quadratic Model (LQ model) is an effective tool for understanding the responses of cancer and normal cells to radiation in clinical practice and provides the best description of the radiation response at low doses. According to this model, Macejewsky introduced the concept of Normalized Total Dose (NTD) in order to translate any fractionation and treatment acceleration to an equivalent dose that would have been delivered with conventional fractionation (2 Gy/day). Therefore, to obtain the NTD (α/β) for an arbitrary ‘n’ fraction of the ‘d’ dose fraction, we find the dose that yields the same effect:αNTD∙(1+2/(α⁄β))=αD∙(1+d/(α⁄β))Solving in terms of NTD we have:NTD(α⁄β)=D∙((d+α⁄β)/(2+α⁄β)) (1) Where, D: is the total administered dose of the alternative fractionation and d: is the dose per fraction.In different duration of Radiotherapy regimens, the reduction in time should be considered in terms of early toxicities, as early effects depend on the stem cells or the proliferation and the tumor cells clonality. Therefore equation (4), taking into account the acceleration from the reduction of the treatment time takes the form:NTD_Τ(α⁄β)=D∙((d+α⁄β)/(2+α⁄β))+λ∙(T_c-T_o) (2) Where: λ: is the estimated daily dose consumed to compensate for rapid tumor repopulation, Tc: is the number of days required to administer NTD by standard fractionation and To: is the number of days required to administer of the accelerating scheme.Hypofractionated Radiotherapy is divided into two distinct categories: moderate hypofractionation, defined as 2.4-3.4 Gy per fraction, and ultra-HypoAR, defined as at least 5-8 Gy per fraction. The Department of Radiotherapy Oncology of the University General Hospital of Alexandroupolis for many years has been providing hypofractionated and accelerated radiotherapy regimens in most anatomical sites.The adoption of hypofractionated radiotherapy during the last decade has significantly altered the clinical practice of Radiotherapy for many human tumors. This led to a reduction of the overall treatment time, reduction of the cost of radiotherapy and, eventually, to an increase of the efficacy keeping toxicities at low levels. The purpose of the current PhD is the radiobiological analysis of three clinical Radiotherapy schemes used in clinical practice, in patients with low-risk, high-risk prostate cancer and in patients who have undergone radical prostatectomy, respectively.Based on the above, the study focused on the following directions:Processing of Dose-Volume Histograms (DVH) data of the hypofractionated schemes and creation of the biological b-DVHs.Creation of new treatment plans using standard fractionation with prescription doses, the doses calculated from equations (1) and (2) for each fractionated regimen.Processing of DVH data of conventional fractionated schemes and creation of biological b-DVHs.Comparative and statistical analysis of the above data in terms of early and late toxicities.Clinical evaluation of the results and investigation of the advantages and disadvantages of the ultra-HypoAR and HypoAR radiotherapy regimens, compared to the CRT regimens, respectively.In conclusion, our clinical experience with ultra-HypoAR and HypoAR regimens in prostate cancer patients, whether it concerns local prostate or pelvic lymph nodes irradiation, is encouraging. The low profile of early and late toxicity recorded for each scheme, make them safe and effective. In addition, they reduce the duration of treatment and are more attractive to patients who need to travel to Radiotherapy Departments from remote cities and villages. Finally, the reduction to 1/3 of the total treatment time compared to the conventional fractionation drastically reduces the fatigue of the patients, the waiting list of each Department, as well as the cost of the treatment.

Ο καρκίνος του προστάτη είναι ο δεύτερος πιο συχνά διαγνωσμένος καρκίνος στους άνδρες και η πέμπτη κύρια αιτία θανάτου, το 2020. Οι εκτιμώμενες νέες περιπτώσεις αγγίζουν τις 1.4 εκατομμύρια, ενώ οι θάνατοι φτάνουν τις 375 χιλιάδες, παγκοσμίως για το ίδιο έτος. Η διατροφή και το κάπνισμα αποτελούν κάποιους από τους λίγους παράγοντες που έχουν αποδοθεί στην πιθανή αύξηση του κινδύνου για προχωρημένο καρκίνο του προστάτη.Οι κύριοι θεραπευτικοί τρόποι αντιμετώπισης της νόσου είναι η Χειρουργική Επέμβαση, η Ακτινοθεραπεία, η Ορμονοθεραπεία και η Χημειοθεραπεία, είτε συνδυαστικά είτε ξεχωριστά. Επιπλέον, θεραπευτικοί τρόποι είναι η Ανοσοθεραπεία, η Στοχευμένη θεραπεία κ.ά. Στην εξωτερική Ακτινοθεραπεία χρησιμοποιούνται Γραμμικοί Επιταχυντές, οι οποίοι χορηγούν υψηλής ενέργειας ακτίνες-Χ στην περιοχή ενδιαφέροντος του ασθενούς, με στόχο τη θανάτωση των καρκινικών κυττάρων ή την εμπόδιση ανάπτυξής τους. Η τρισδιάστατη Σύμμορφη Ακτινοθεραπεία (3D Conformal Radiotherapy, 3D-CRT), η Ακτινοθεραπεία Διαμορφούμενης Έντασης (Intensity Modulated Radiation Therapy (IMRT) και η Ογκομετρικά Διαμορφούμενη Τοξοειδής Θεραπεία (Volumetric Modulated Arc Therapy, VMAT) είναι τεχνικές Ακτινοθεραπείας που χρησιμοποιούνται και επιτρέπουν τη χορήγηση υψηλής δόσης ακτινοβολίας στον όγκο με την ταυτόχρονη λιγότερη δυνατή βλάβη στους γύρω υγιείς ιστούς. Η χορήγηση της συνολικής δόσης στον όγκο πραγματοποιείται σε κλάσματα (συνεδρίες) και ο κερματισμός ή η κατάτμησή της σε μικρότερα τμήματα δόσης ονομάζεται κλασματοποίηση της συνολικής δόσης. Η συνολική δόση και η κλασματοποίηση που θα χρησιμοποιηθεί καθορίζουν το βιολογικό αποτέλεσμα μιας ακτινοβόλησης. Στην κλινική πράξη, η χορήγηση κλασμάτων των 2 Gy (1.8-2.2 Gy), μία φορά την ημέρα, πέντε μέρες την εβδομάδα καλείται κλασική κλασματοποίηση (Conventional Radiotherapy, CRT). Η χορήγηση μικρότερων κλασμάτων (<1.8 Gy) δύο φορές ημερησίως καλείται υπερκλασματοποιημένη Ακτινοθεραπεία (Hyperfractionated Radiotherapy, HyperRT) και τα ακτινοθεραπευτικά σχήματα, στα οποία η δόση ανά κλάσμα είναι μεγαλύτερη από 2.2 Gy ονομάζονται υποκλασματοποιημένα και επιταχυνόμενα (Hypofractionated and Accelerated Radiotherapy, HypoAR).Το Γραμμικό-Τετραγωνικό μοντέλο (Linear Quadratic Model, LQ model) είναι ένα αποτελεσματικό εργαλείο για την κατανόηση των αποκρίσεων των καρκινικών και φυσιολογικών κυττάρων στην ακτινοβολία στην κλινική πράξη και δίνει την καλύτερη περιγραφή της απόκρισης της ακτινοβολίας σε χαμηλές δόσεις. Σύμφωνα με το μοντέλο αυτό, ο Macejewsky εισήγαγε την έννοια της κανονικοποιημένης συνολικής δόσης (Normalized Total Dose, NTD) προκειμένου να μεταφράσει τις περίεργες φυσικές τιμές των δόσεων ακτινοβολίας που παρέχονται από διαφορετικά σχήματα κλασματοποίησης, σε γνωστές τιμές δόσης που χορηγούνται μέσω των πρωτοκόλλων κλασικής κλασματοποίησης. Συνεπώς, για να λάβουμε το NTD (α/β) για ένα αυθαίρετο πρωτόκολλο ‘n’ κλασμάτων της δόσης ‘d’, βρίσκουμε τη δόση που αποδίδει ίδιο αποτέλεσμα επίδρασης:αNTD∙(1+2/(α⁄β))=αD∙(1+d/(α⁄β))Λύνοντας ως προς NTD έχουμε:NTD(α⁄β)=D∙((d+α⁄β)/(2+α⁄β)) (1) Όπου D: είναι η συνολική χορηγούμενη δόση της εναλλακτικής κλασματοποίησης και d: είναι η δόση ανά κλάσμα.Σε διαφορετικής διάρκειας σχήματος Ακτινοθεραπείας, η μείωση του χρόνου θα πρέπει να ληφθεί υπόψη όσον αφορά τις πρώιμες αντιδράσεις, καθώς οι πρώιμες αντιδράσεις εξαρτώνται από τα βλαστικά κύτταρα ή τον πολλαπλασιασμό και την κλωνογικότητα των κυττάρων του όγκου. Συνεπώς, η εξίσωση (4), λαμβάνοντας υπόψιν την επιτάχυνση από τη μείωση του χρόνου θεραπείας παίρνει τη μορφή: NTD_Τ(α⁄β)=D∙((d+α⁄β)/(2+α⁄β))+λ∙(T_c-T_o) (2) Όπου, λ: είναι η εκτιμώμενη ημερήσια δόση που καταναλώνεται για την αντιστάθμιση του γρήγορου επαναπληθυσμού του όγκου, Tc: είναι ο αριθμός των ημερών που απαιτούνται για τη χορήγηση του NTD με κλασική κλασματοποίηση και To: είναι ο αριθμός των ημερών που απαιτούνται για τη χορήγηση του επιταχυνόμενου σχήματος.Η υποκλασματοποιημένη και επιταχυνόμενη Ακτινοθεραπεία έχει υποδιαιρεθεί σε δύο διακριτές κατηγορίες: τη μέτρια υποκλασματοποιημένη και επιταχυνόμενη (moderate hypofractionated and accelerated, HypoAR), που ορίζεται ως 2.4-3.4 Gy ανά κλάσμα και την υπέρ-υποκλασματοποιημένη και επιταχυνόμενη (ultra-HypoAR) που ορίζεται ως τουλάχιστον 5-8 Gy ανά κλάσμα. Η Κλινική Ακτινοθεραπευτικής Ογκολογίας του Πανεπιστημιακού Γενικού Νοσοκομείου Αλεξανδρούπολης επί σειρά πολλών ετών χορηγεί υποκλασματοποιημένα και επιταχυνόμενα σχήματα ακτινοθεραπείας στις περισσότερες ανατομικές περιοχές.Η υιοθέτηση της υποκλασματοποιημένης Ακτινοθεραπείας την τελευταία δεκαετία έχει αλλάξει σημαντικά την κλινική πράξη της Ακτινοθεραπείας σε πληθώρα όγκων του ανθρώπου, μειώνοντας τον συνολικό χρόνο διάρκειας της ακτινοθεραπείας, μειώνοντας το κόστος και, πιθανώς, αυξάνοντας την αποτελεσματικότητα χωρίς να αυξάνεται η τοξικότητα. Ο σκοπός της διδακτορικής διατριβής είναι η ραδιοβιολογική ανάλυση τριών κλινικών σχημάτων Ακτινοθεραπείας που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία του καρκίνου του προστάτη, σε ασθενείς με καρκίνο προστάτη χαμηλού κινδύνου, υψηλού κινδύνου και σε ασθενείς που έχει προηγηθεί ριζική προστατεκτομή, αντίστοιχα. Βάσει των ανωτέρω, η μελέτη εστιάζει στις εξής κατευθύνσεις:Επεξεργασία των δεδομένων των ιστογραμμάτων δόσης-όγκου (Dose-Volume Histograms, DVH) των υποκλασματοποιημένων σχημάτων και δημιουργία των βιολογικών b-DVH. Δημιουργία νέων πλάνων θεραπείας χρησιμοποιώντας κλασική κλασματοποίηση με συνταγογραφούμενες δόσεις, τις δόσεις που υπολογίστηκαν από τις εξισώσεις (1) και (2) για κάθε υποκλασματοποιημένο σχήμα.Επεξεργασία των δεδομένων των DVH των κλασικά κλασματοποιημένων σχημάτων και δημιουργία των βιολογικών b-DVH. Συγκριτική και στατιστική ανάλυση των ανωτέρω δεδομένων ως προς τις πρώιμες και όψιμες τοξικότητες.Κλινική αξιολόγηση των αποτελεσμάτων και διερεύνηση των πλεονεκτημάτων και μειονεκτημάτων των Ακτινοθεραπευτικών σχημάτων ultra-HypoAR και HypoAR, έναντι των αντίστοιχων σχημάτων CRT. Συμπερασματικά, η κλινική μας εμπειρία με τα θεραπευτικά σχήματα, ultra-HypoAR και HypoAR, σε ασθενείς με καρκίνο του προστάτη, είτε αυτά αφορούν την τοπική ακτινοβόληση του προστάτη είτε των πυελικών λεμφαδένων, είναι ενθαρρυντική. Το χαμηλό προφίλ πρώιμης και όψιμης τοξικότητας που καταγράφηκε για το κάθε ένα, τα καθιστούν ασφαλή και αποτελεσματικά. Επιπλέον, μειώνουν τη διάρκεια θεραπείας και είναι πιο ελκυστικά για ασθενείς που πρέπει να ταξιδέψουν στα Τμήματα Ακτινοθεραπείας, πολλές φορές από μακρινούς τόπους διαμονής. Τέλος, η μείωση στο 1/3 του συνολικού χρόνου θεραπείας σε σύγκριση με την κλασική κλασματοποίηση μειώνει δραστικά την ταλαιπωρία των ασθενών, τη λίστα αναμονής του κάθε Τμήματος, καθώς και το κόστος της θεραπείας.