Ο ρόλος των ενδιάμεσων ινιδίων σε μύες με μυοκαρδιοπάθεια

Abstract

Aims: The role of intercalated disc (ID)-related proteins in the structure and function of ventricular myocardium has been studied extensively, but their role in the cardiac conduction system remains elusive. Our objective was to investigate the effect of alterations of ID-related proteins on the structure and function of the cardiac conduction system and their implication in arrhythmogenesis in arrhythmogenic cardiomyopathy (ACM). Methods and results: Studying mice and human cardiac samples, we observed that the atrial pacemaker complex exhibits high amounts of desmin and desmoplakin, in structures we call “lateral IDs”. We used desmin-deficient (Des-/-) mice as an ACM model. In SAN from Des-/- mice, these “lateral IDs” were diminished, and electrophysiological recordings revealed increased pacemaker potential and higher diastolic depolarization rate compared to wild-type (WT) mice. Prolonged interatrial conduction was also observed in Des-/- mice. Upregulation of ICaT channel, Cav3.1 in the Des-/- myocardium and a reduction of the funny channel HCN1 could underlie these functional differences. To investigate arrhythmogenicity, electrocardiographic analysis of desmin-deficient mice revealed a major increase in supraventricular and ventricular ectopic beats compared to WT. Heart rate variability analysis indicates a sympathetic predominance on sinoatrial node in Des-/- mice, which may further contribute to arrhythmogenicity. Conclusions: Our results indicate that the conduction system may be involved in ACM arrhythmogenesis through structural and functional abnormalities of the atrial pacemaker complex. These alterations may be enhanced by the sympathetic component of the cardiac autonomic nervous system, thus leading to increased arrhythmogenesis.

Σκοπός: Ο ρόλος των πρωτεϊνών που σχετίζονται με τους εμβόλιμους δίσκους (ΕΔ) στη δομή και τη λειτουργία του κοιλιακού μυοκαρδίου έχει μελετηθεί εκτενώς, αλλά ο ρόλος τους στο στο ερεθισματαγωγό σύστημα της καρδιάς παραμένει θολός. Στόχος μας είναι να διερευνήσουμε την επίδραση των αλλαγών, των πρωτεϊνών αυτών, στη δομή και τη λειτουργία του ερεθισματαγωγού συστήματος της καρδιάς και τις επιπτώσεις τους στην αρρυθμιογένεση στην αρρυθμιογόνο καρδιομυοπάθεια (ΑΜΚ). Μέθοδοι και αποτελέσματα: Μελετώντας ποντίκια και ανθρώπινα δείγματα μυοκαρδίου, παρατηρήσαμε ότι η περιοχή του φλεβοκόμβου (ΦΚ) παρουσιάζει υψηλές ποσότητες δεσμίνης και δεσμοπλακίνης, σε δομές που ονομάζουμε «Πλάγιους Εμβόλιμους Δίσκους». Χρησιμοποιήσαμε ποντίκια με ανεπάρκεια της δεσμίνης (Des -/-) ως μοντέλο ΑΜΚ. Στο ΦΚ από Des -/- ποντίκια, οι ΠΕΔ μειώθηκαν και οι ηλεκτροφυσιολογικές καταγραφές αποκάλυψαν αυξημένο δυναμικό ηρεμίας και υψηλότερο ρυθμό διαστολικής εκπόλωσης, σε σύγκριση με ποντίκια άγριου τύπου (WT). Παρατηρήθηκε επίσης παρατεταμένη ενδοκολπική αγωγή σε Des -/- ποντίκια. H ανοδική ρύθμιση των καναλιών ICaT (Cav3.1 και Cav3.2) και η μείωση της έκφρασης του καναλιού HCN1 θα μπορούσαν να αποτελέσουν τη βάση αυτών των λειτουργικών διαφορών. Για να διερευνηθεί η αρρυθμιογένεση, η ηλεκτροκαρδιογραφική ανάλυση ποντικιών με ανεπάρκεια δεσμίνης αποκάλυψε σημαντική αύξηση των υπερκοιλιακών και κοιλιακών πρώιμων έκτακτων συστολών σε σύγκριση με τα ποντίκια WT. Η ανάλυση της μεταβλητότητας της καρδιακής συχνότητας, έδειξε μια επικράτηση της επενέργειας του συμπαθητικού συστήματος στα Des -/- ποντίκια που μπορεί να συμβάλει περαιτέρω στην αρρυθμιογένεση. Συμπεράσματα: Τα αποτελέσματά μας δείχνουν ότι το σύστημα αγωγής μπορεί να εμπλέκεται στην αρρυθμιογένεση στην ΑΜΚ μέσω δομικών και λειτουργικών ανωμαλιών στην περιοχή του ΦΚ. Αυτές οι μεταβολές μπορούν να ενισχυθούν από την επικράτηση του συμπαθητικού συστήματος στο μυοκάρδιο των Des -/- ποντικιών, οδηγώντας έτσι σε αυξημένη αρρυθμιογένεση.