Γονιδιωματική μελέτη στη νοσογόνο παχυσαρκία

Abstract

Obesity is a multifactorial disease that the genetic factor in relation to the environment can be responsible for up to 70% of body weight’s variability. The bariatric surgery is the most effective treatment for severe obesity compared to other approaches, such as diet modification, increased physical activity and pharmacological interventions. But there is a high inter-subject variability for weight loss after a bariatric surgery. The aim of this prospective study was to examine the association of a Genetic Risk Score (GRS) with excess weight loss after gastric Roux-en-Y bypass or sleeve gastrectomy. A total of forty-seven patients with morbid obesity of Greek origin undergone sleeve gastrectomy (81%) or gastric bypass were included in the study. These individuals were genotyped and we monitored their post-operative weight loss, up to two years after surgery. In addition, visceral and subcutaneous adipose tissue were sampled in a subset of these patients, as well as in subjects with normal BMI and RNA sequencing was performed. Gene expression levels were compared between the two types of adipose tissue.Weight loss after surgery was reported as the percentage of excess weight lost (% EWL) at 12 (EWL12) and 24 (EWL24) months after surgery. A Genetic Risk Score (GRS) was constructed from previously reported single nucleotide polymorphisms (SNPs) related to BMI and waist-to-hip circumference (WHR). The level of weight loss after 12 and 24 months post-surgery surgery was assessed through two multiple linear regression models. The first proposed model suggested that the variables Genetic Risk Score, Age and BMI had a significant effect on EWL12. GRS was significantly associated with EWL12, indicating a decrease of 4.618% per score unit. The second model indicated a positive correlation between EWL24 and EWL12. GRS was also significantly associated with EWL24, indicating approximately 3% decrease of EWL24 per score unit. Top differentially expressed genes between visceral and subcutaneous adipose tissue included genes involved in developmental processes in subcutaneous tissue and genes involved in the immune response and glucose uptake in the visceral adipose tissue respectively. GRS can be used in the future together with other preoperative parameters in order to predict the outcome of bariatric surgery and allow for personalization of treatment of morbid obesity.

Η παχυσαρκία είναι μια πολυπαραγοντική νόσος που ο γενετικός παράγοντας σε σχέση με το περιβάλλον μπορεί να ευθύνεται έως και για το 70% της μεταβλητότητας του βάρους του σώματος. Το χειρουργείο βαριατρικής είναι η πιο αποτελεσματική θεραπεία για τη σοβαρή παχυσαρκία, σε σύγκριση με άλλες προσεγγίσεις, όπως οι αλλαγές στο τρόπο ζωής (τροποποίηση της διατροφής, αυξημένη σωματική δραστηριότητα), ή η φαρμακευτική αγωγή. Υπάρχει όμως μεγάλη μεταβλητότητα όσο αφορά το ποσοστό της απώλειας βάρους που επιτυγχάνει κάθε άτομο μετά το χειρουργείο βαριατρικής. Σκοπός αυτής της διατριβής ήταν να εξετάσουμε τη συσχέτιση ενός Γενετικού Σκορ Κινδύνου (ΓΣΚ) με το ποσοστό της απώλειας βάρους, μετά από βαριατρική χειρουργική επέμβαση επιμήκους γαστρεκτομής (Sleeve Gastrectomy) και γαστρικής παράκαμψης Roux-en-Y (Gastric bypass Roux-en-Y, RYGB). Συνολικά σαράντα επτά ασθενείς με νοσογόνο παχυσαρκία, Ελληνικής καταγωγής, που υποβλήθηκαν σε επιμήκη γαστρεκτομή (81%) ή σε γαστρική παράκαμψη, συμπεριελήφθησαν στην μελέτη. Στα άτομα αυτά, έγινε γονοτύπηση και παρακολουθήσαμε τη μετεγχειρητική απώλεια του βάρους, έως και δύο έτη μετά την επέμβαση. Επιπλέον κατά τη διάρκεια του χειρουργείου ελήφθησε δείγμα σπλαχνικού και υποδόριου λίπους από ένα υποσύνολο των παχύσαρκων ασθενών της μελέτης καθώς και από άτομα με κανονικό Δείκτη Μάζα Σώματος (ΔΜΣ). Στη συνέχεια πραγματοποιήθηκε απομόνωση και αλληλούχιση του μεταγραφώματος (RNA sequencing) από τα δείγματα των ιστών, προκειμένου να αποκαλυφθεί η διαφορετική έκφραση γονιδίων στον κάθε τύπο λιπώδους ιστού, που καθορίζει και τη φυσιολογία και το ιδιαίτερο βιολογικό ρόλο του σπλαχνικού και του υποδόριου λίπους. Η απώλεια βάρους μετά από τη χειρουργική επέμβαση, αναφέρθηκε ως το ποσοστό του υπερβάλλοντος βάρους που χάθηκε (% Excess Weight Loss, % EWL) στους 12 (EWL12) και 24 (EWL24) μήνες μετά το χειρουργείο. Ένα Γενετικό Σκορ Κινδύνου (ΓΣΚ) κατασκευάστηκε από πολυμορφισμούς ενός νουκλεοτιδίου (Single Nucleotide Polymorphisms, SNP) που είχαν συσχετιστεί από προηγούμενες μελέτες και μεταναλύσεις με το ΔΜΣ και το λόγο της περιφέρειας μέσης προς την περιφέρεια των ισχίων (Waist to Hip Ratio, WHR). Το επίπεδο της απώλειας βάρους μετά από 12 και 24 μήνες μετεγχειρητικά, εκτιμήθηκε μέσω δύο μοντέλων πολλαπλής γραμμικής παλινδρόμησης. Το πρώτο μοντέλο, έδειξε ότι οι μεταβλητές Γενετικό Σκορ Κινδύνου, ηλικία και ΔΜΣ, είχαν σημαντική επίδραση στο EWL12. Το ΓΣΚ συνδέθηκε σημαντικά με το EWL12, υποδεικνύοντας μείωση της απώλειας βάρους κατά 4,618% ανά αλληλόμορφο κινδύνου του ΓΣΚ. Το δεύτερο μοντέλο έδειξε θετική συσχέτιση μεταξύ EWL24 και του EWL12. Το ΓΣΚ επίσης συσχετίστηκε σημαντικά με EWL24, υποδεικνύοντας περίπου 3% μείωση του υπερβάλλοντος βάρους στους 24 μήνες ανά αλληλόμορφο κινδύνου του ΓΣΚ.Όσο αφορά τα γονίδια που εμφάνιζαν την πιο σημαντική έκφραση στους δύο τύπους λιπώδους ιστού, περιλαμβάνονται γονίδια που εμπλέκονται στις αναπτυξιακές διεργασίες στον υποδόριο και γονίδια που συμμετέχουν στην ανοσοαπόκριση και στην πρόσληψη γλυκόζης στο σπλαχνικό λιπώδη ιστό αντίστοιχα. Το Γενετικό Σκορ Κινδύνου μπορεί να χρησιμοποιηθεί στο μέλλον μαζί με άλλες προεγχειρητικές παραμέτρους, προκειμένου να προβλεφθεί το αποτέλεσμα της βαριατρικής χειρουργικής επέμβασης. Γνωρίζοντας ότι ένας ασθενής έχει αυξημένο γενετικό κίνδυνο για χαμηλό ποσοστό απώλειας μετεγχειρητικού βάρους, μπορεί να επιλεγεί άλλος τύπος βαριατρικής επέμβασης ή εξειδικευμένο πρόγραμμα μετεγχειρητικής φροντίδας, έτσι ώστε να επιτευχθεί μεγαλύτερη και συνεχή απώλεια βάρους.