Η προγνωστική σημασία της έκφρασης της survivin και ο συσχετισμός της με άλλους αποπτωτικούς παράγοντες στον επιθυλιακό καρκίνο των ωοθηκών

Abstract

BACKGROUND: Survivin is a member of the inhibitors of apoptosis protein family, commonly detected in human cancers and fetal tissue, with the ability to regulate programmed cell death and cell division. Aim of this study is to investigate the immuno-expression of survivin and its correlation with other anti-apoptotic markers (mutant p53 and bcl-2) in human ovarian cancer and assess the prognostic significance and possible therapeutic role of this protein in the future. MATERIALS AND METHODS: Ninety-two cases of primary epithelial ovarian cancer over a 10-year period were included in the study. Sixty-six cases were diagnosed with serous ovarian cancer and twenty-six with endometrioid. All cases were fixed in formalin and paraffin-embedded standard techniques and processed by Ventana Immunostain method, in order to assess the survivin-positive cases and their prevalence in nucleus or cytoplasm. RESULTS: Survivin cytoplasmic immuno-expression is associated with more advanced stage and grade of the ovarian disease. Nuclear survivin was more pronounced in tumors with better prognosis. Mutant p-53 and bcl-2 were also positively co-expressed and associated with poor survival rate in all cases of serous ovarian carcinoma. Neither survivin nor bcl-2 was expressed in any case of endometrioid ovarian cancer. CONCLUSION: Survivin can play a key role as a potential future tumor marker to determine prognosis and predict response to various therapies.

Εισαγωγή: Η survivin αποτελεί ένα καινούργιο μέλος της οικογένειας των αναστολέων της απόπτωσης (IAP). Εκφράζεται κυρίως σε εμβρυϊκούς ιστούς, αλλά και σε ορισμένα νεοπλάσματα του ανθρώπου. Ο πιθανός μηχανισμός με τον οποίο αναστέλλεται η απόπτωση πραγματοποιείται μέσω της δράσης της survivin στις κασπάσες, στην πρωτεΐνη p53 και στην οικογένεια bcl-2. Σκοπός: Η παρούσα μελέτη στοχεύει να αναδείξει την σημασία της έκφρασης της αντιαποπτωτικής πρωτεΐνης survivin καθώς και τον συσχετισμό της με τους άλλους αποπτωτικούς παράγοντες p53 και bcl-2 στον επιθηλιακό καρκίνο των ωοθηκών αποτελώντας σημαντικό δείκτη προγνωστικής σημασίας με πιθανή ευεργετική δραση μελλοντικά στην αντιμετώπιση και θεραπεία των διαφόρων μορφών καρκίνου. Υλικό και Μέθοδος: Στη μελέτη συμπεριλήφθηκαν 92 ιστολογικά δείγματα επιθηλιακού όγκου των ωοθηκών, εκ των οποίων 66 περιπτώσεις αφορούσαν ορώδη–θηλώδη και 26 περιπτώσεις ενδομητριοειδή. Όλα τα δείγματα προήλθαν από γυναικολογικές επεμβάσεις που διενεργήθηκαν στην Β’ Μαιευτική και Γυναικολογική Κλινική του Πανεπιστημίου Αθηνών κατά τα έτη 2001-2010. Εξετάστηκαν στο Παθολογοανατομικό Εργαστήριο του Αρεταιείου Νοσοκομείου υπό την επίβλεψη της Καθηγήτριας Κ. Α. Κόνδη – Παφίτη. Αρχικά μονιμοποιήθηκαν σε ουδέτερο διάλυμα φορμόλης 5% και μετά από επεξεργασία ρουτίνας εγκλείστηκαν σε κύβους παραφίνης για να ακολουθήσει η διαδικασία της ιστολογικής μελέτης, η οποία περιελάμβανε ξεχωριστή αξιολόγηση της πυρηνικής και κυτταροπλασματικής έκφρασης της survivin. Η έκφρασή της μελετήθηκε σε συνδυασμό με παράγοντες όπως, τύπος καρκίνου, βαθμός διαφοροποίησης και στάδιο νόσου. Αποτελέσματα: Η ανοσο-ιστοχημική έκφραση της survivin αποτελεί δείκτη ισχυρής προγνωστικής σημασίας για τα ορώδη-θηλώδη καρκινώματα των ωοθηκών. Συγκεκριμένα, η πυρηνική της ιστομορφή σχετίζεται με καλύτερο προγνωστικό δείκτη αφού εντοπίζεται σε όγκους υψηλής διαφοροποίησης και αρχικού σταδίου σε αντίθεση με την κυτταροπλασματική ιστομορφή της που συναντάται στις περιπτώσεις εκείνες χαμηλής διαφοροποίησης και προχωρημένου σταδίου της νόσου. Αξιοσημείωτη είναι και η συνέκφραση των p53 και bcl-2 στις περιπτώσεις εκείνες προχωρημένης νόσου. Σε καμία περίπτωση από τα ενδομητριοειδή καρκινώματα των ωοθηκών που μελετήσαμε δεν παρατηρήθηκε ανίχνευση της survivin καθώς ούτε και του bcl-2. Μοναδική εξαίρεση στην κατηγορία αυτή αποτέλεσε το p53 το οποίο εντοπίστηκε σε ελάχιστες περιπτώσεις μέτριας και χαμηλής διαφοροποίησης της νόσου. Συμπεράσματα: H υπερέκφραση της survivin ως αναστολέας της απόπτωσης στoυς ορώδεις–θηλώδεις όγκους των ωοθηκών αποτελεί ισχυρό μη ευνοϊκό προγνωστικό δείκτη, αφού προάγει την κυτταρική διαίρεση, ενώ ταυτόγχρονα σχετίζεται και με μειωμένη ανταπόκριση στις χημειοθεραπείες ελαττώνοντας σημαντικά το προσδόκιμο ζωής.