Γενετικές σκελετικές διαταραχές εμβρυικής και νεογνικής ηλικίας: παθολογοανατομική, ακτινογραφική και μοριακή διερεύνηση: φαινότυπος και ανοσοφαινότυπος κροσσοπαθειών

Abstract

Skeletal ciliopathies are inherited genetic skeletal dysplasias which result from defects in the biosynthesis and/or function of primary cilia. The predominant skeletal phenotype includes a narrow trunk with markedly or variably short ribs, and short limbs with or without polydactyly. Skeletal ciliopathies are commonly associated with particular extraskeletal malformations, variably including hindbrain malformations, corpus callosum agenesis, retinal, cardiovascular, gastrointestinal and genital abnormalities, and a particular spectrum of hepatorenal changes. The most severe among skeletal ciliopathies become manifest during fetal life and can be prenatally detected by ultrasound, leading to termination of pregnancy due to poor prognosis. The fetal skeletal ciliopathies are inherited in an autosomal recessive way, thus bearing a 25% recurrence risk in subsequent pregnancies, in contrast to the majority of fetal skeletal dysplasias which represent de novo mutations of autosomal dominant conditions with a very low recurrence risk. The phenotypic diagnosis is mainly based on the radiographic features in association with the external, visceral and histological findings at postmortem examination. In this essay we review the fetal phenotype of the skeletal ciliopathies and provide a review of the ciliary mutations that have been associated with each entity.

Οι σκελετικές κροσσοπάθειες είναι κληρονομικές γενετικές σκελετικές δυσπλασίες οι οποίες προκύπτουν από ελαττώματα στη βιοσύνθεση και / ή τη λειτουργία των πρωτογενών κροσσών. Ο κυρίαρχος σκελετικός φαινότυπος περιλαμβάνει ένα στενό κορμό με αξιοσημείωτες ή ποικίλα κοντές πλευρές και κοντά άκρα με / ή χωρίς πολυδακτυλία. Οι σκελετικές κροσσοπάθειες συσχετίζονται συνήθως με ιδιαίτερες εξωσκελετικές δυσπλασίες, όπως δυσπλασίες του οπισθίου εγκεφαλικού βόθρου, αγενεσία του μεσολοβίου, ανωμαλίες του αμφιβληστροειδούς, του καρδιαγγειακού, γαστρεντερικού και γεννητικού συστήματος, καθώς και ένα ειδικό φάσμα ηπατονεφρικών αλλαγών. Οι πιο σοβαρές από τις σκελετικές κροσσοπάθειες γίνονται εμφανείς κατά τη διάρκεια της εμβρυϊκής ζωής και μπορούν να ανιχνευθούν προγεννητικά με υπερηχογράφημα, οδηγώντας σε διακοπή της κύησης λόγω κακής πρόγνωσης. Οι εμβρυϊκές σκελετικές κροσσοπάθειες κληρονομούνται με αυτοσωμικό υπολειπόμενο τρόπο, γεγονός που συνεπάγεται 25% κίνδυνο επανεμφάνισης σε επόμενες εγκυμοσύνες, σε αντίθεση με την πλειονότητα των εμβρυϊκών σκελετικών δυσπλασιών που αντιπροσωπεύουν de novo μεταλλάξεις αυτοσωμικών επικρατών καταστάσεων με πολύ χαμηλό κίνδυνο υποτροπής. Η φαινοτυπική διάγνωση βασίζεται κυρίως στα ακτινογραφικά χαρακτηριστικά σε συνδυασμό με τα εξωτερικά, σπλαχνικά και ιστολογικά ευρήματα κατά τη μεταθανάτια εξέταση. Σε αυτή τη διατριβή εξετάζεται ο εμβρυϊκός φαινότυπος των σκελετικών κροσσοπαθειών και παρέχεται μια επισκόπηση των μεταλλάξεων των γονιδίων των κροσσών που έχουν συσχετιστεί με κάθε οντότητα.