Ανάπτυξη στερεών φαρμακομορφών με τρισδιάστατη εκτύπωση για εξατομικευμένη θεραπεία

Abstract

The aim of the present thesis was the investigation of the use of three-dimensional printing (3D printing) in creating personalized pharmaceutical formulations, that: i) present controlled release depending on their geometrical features, ii) incorporate multiple active pharmaceutical ingredients, exhibiting different release profiles, iii) incorporate other pharmaceutical formulations, which they release at specific pH values and iv) modify their structure under the influence of external stimuli, resulting in controlled release of the active pharmaceutical ingredients. In order to achieve this aim, four different pharmaceutical formulations were manufactured and evaluated: a) a multi-layered torus-shaped dosage form, aiming at zero-order release of the incorporated active ingredient (hydrochlorothiazide), b) a multi-layered tablet, incorporating different active pharmaceutical ingredients (metformin, glimepiride) with distinct release profiles, c) a hollow formulation-carrier, that responds to pH changes and releases its incorporated formulations (loaded with 5-fluorouracil) at desired time frames and d) an osmotically active formulation, that modifies its shape under the influence of environmental stimuli and thus the subsequent release of the active ingredient (diltiazem). For the printing of the formulations was used a Fused Deposition Modelling (FDM) 3D printer, that deposits successive layers of (usually polymeric) semi-solid molten material on a flat surface. The subsequent solidification of the material after cooling leads to the creation of objects of the desired shape. All the aforementioned pharmaceutical formulations and raw materials used, were characterized using a variety of methods including Differential Scanning Calorimetry, Thermogravitational Analysis and X-ray Diffraction. Imaging of the external structure and surface of 3D printed formulations and polymeric filaments was conducted using Scanning Electron Microscopy (and Optical Microscopy where necessary), whereas micro-Computed Tomography was employed for the determination of the internal structure and the dynamic behavior of the dosage forms during dissolution studies. The present thesis confirmed the hypothesis that three-dimensional printers can be utilized for the creation of personalized pharmaceutical formulations, exhibiting a wide variety of structural characteristics and incorporating multiple APIs with distinct release profiles.

Σκοπός της παρούσας διατριβής ήταν η διερεύνηση της δυνατότητας της χρήσης της τρισδιάστατης εκτύπωσης για την παρασκευή εξατοµικεύσιµων φαρμακομορφών, οι οποίες: i) εμφανίζουν ελεγχόμενη αποδέσμευση συναρτώμενη από τα γεωμετρικά χαρακτηριστικά τους, ii) ενσωματώνουν πολλαπλές δραστικές ουσίες αποδεσμευόμενες µε διαφορετικούς ρυθμούς, iii) περικλείουν άλλες φαρμακομορφές, τις οποίες αποδίδουν στο μέσο διάλυσης συναρτήσει των τιμών pΗ του περιβάλλοντος και iv) μεταβάλλουν την δομή τους υπό την επήρεια εξωτερικών παραγόντων, µε συνέπεια την ελεγχόμενη αποδέσμευση των δραστικών ουσιών. Για τον σκοπό αυτό παρασκευάσθηκαν και αξιολογήθηκαν τέσσερα διαφορετικά είδη τρισδιάστατα εκτυπωμένων φαρμακομορφών: α) μια πολυστρωματική δοσομονάδα σχήματος τόρου, με στόχο την επίτευξη μηδενοταξικής αποδέσμευσης της ενσωματωμένης δραστικής ουσίας (υδροχλωροθειαζίδη), β) ένα πολυστρωματικό δισκίο περιέχον διακριτές δραστικές ουσίες (μετφορμίνη, γλιμεπιρίδη) με διαφορετικά προφίλ αποδέσμευσης, γ) μια φαρμακομορφή-φορέας αποκρινόμενη σε μεταβολές του pH, με σκοπό την ελεγχόμενη αποδέσμευση της δραστικής ουσίας (5-φθοριοουρακίλη) και δ) μια ωσμωτικά ενεργή φαρμακομορφή, η οποία μεταβάλλει το σχήμα της υπό την επίδραση περιβαλλοντικών παραγόντων και συνακόλουθα την αποδέσμευση της περιεχόμενης δραστικής ουσίας (διλτιαζέμη). Για την εκτύπωση των φαρμακομορφών χρησιμοποιήθηκε ένας εκτυπωτής Μεθόδου Εναπόθεσης Τήγματος (FDM - Fused Deposition Modelling), ο οποίος αποθέτει επάλληλες στρώσεις τετηγμένου υλικού (συνήθως πολυμερικής φύσης) σε μια επίπεδη επιφάνεια. Η στερεοποίηση που επάγεται από την ψύξη του αποτιθέμενου υλικού οδηγεί στην δημιουργία στερεών αντικειμένων επιθυμητού σχήματος. Όλες οι φαρμακομορφές, καθώς επίσης και τα μεμονωμένα υλικά παρασκευής αυτών, χαρακτηρίστηκαν με την βοήθεια μεθόδων όπως η Διαφορική Θερμιδομετρία Σάρωσης, η Περίθλαση Ακτινών Χ και η Θερμοσταθμική Ανάλυση. Για την απεικόνιση της εξωτερικής δομής των φαρμακομορφών και των πολυμερικών νημάτων χρησιμοποιήθηκε Ηλεκτρονική Μικροσκοπία Σάρωσης και Οπτική Μικροσκοπία, ενώ για την διευκρίνιση της εσωτερικής δομής και την δυναμική συμπεριφορά των δοσομονάδων κατά την διάρκεια των δοκιμασιών διάλυσης η τεχνική της μίκρο-Υπολογιστικής Τομογραφίας. Στην παρούσα διδακτορική διατριβή επιβεβαιώθηκε η υπόθεση ότι οι τρισδιάστατοι εκτυπωτές μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την παρασκευή εξατομικευμένων φαρμακομορφών με μεγάλη ποικιλία δομικών χαρακτηριστικών, ενσωματώνοντας περισσότερες της μίας δραστικής ουσίας με διακριτά προφίλ αποδέσμευσης.