Ανάπτυξη νευρωνικού δικτύου με κλινικές, εργαστηριακές και εμβρυολογικές παραμέτρους ως μοντέλο πρόβλεψης της έκβασης των κύκλων υποβοηθούμενης αναπαραγωγής

Abstract

Introduction: Medically Assisted Reproduction (MAR) has completed four decades of development and rapid evolution as a medical field, for the prevention and treatment of infertility, but with consistently low success rates worldwide, compared to the anticipated rate due to the level of medical intervention in the process of human reproduction. Following technological advances in other medical fields, in the MAR field, prediction models have been minimally utilized as a complementary tool for making medical decisions and for the assessment of possible factors that contribute to the positive or negative outcome of assisted reproduction, but with varying levels of precision and limitations that restrict their routine application. More sophisticated systems, such as Artificial Neural Networks (ANN) based on Artifical Intelligence, demonstrate flexibility with the ability to constantly learn from their surroundings and readapt, while demonstrating stability and efficiency, features that are superior in the context of improving the processes surrounding Assisted Reproduction Units, their respective success rates, and supporting medical decisions aimed at the individualized management of infertile patients.Objective: The development of an innovative, efficient and reliable ANN. with clinical, laboratory and embryological parameters to predict the outcome of forthcoming MAR cycles and the statistical assessment of the included parameters to signify their role in the positive or negative clinical outcome of assisted reproduction, with the end-point of livebirth.Participants and Methods: The present study was conducted through the retrospective and anonymous data recording on 118 parameters in a normalized population of 256 subfertile couples that underwent MAR 426 cycles in the Assisted Reproduction Unit of the Attikon University Hospital (July 2010 - February 2017), after relevant approvals by the Bioethics Committee and the Scientific Council of the Hospital and according to predefined eligibility and exclusion criteria. A dynamic database with demographic data, MAR cycle characteristics, clinical, laboratory and embryological parameters was created, including the clinical outcome for all included cycles. Data was re-adjusted and recorded according to its nature as numerical and qualitative data, followed by a statistical evaluation for the total of parameters included through SAS 9.4 software, by selecting the appropriate statistical test for the type of data, while logistic regression models were applied to highlight non-linear correlations with clinical outcome of MAR. On the basis of the statistically emerging factors, an innovative ANN was developed. Through programming in MATLAB software, which was validated for its stability by repeating the training and testing process in 10 groups of randomly divided data. The efficiency and accuracy of the developed ANN was assessed through the calculation of sensitivity and specificity values, Positive Predictive Value (PPV), Negative Predictive Value (NPV), False Positive Rate (FPR), False Negative Rate (FNR), Overall Accuracy(OA) and Odds Ratio (OR) for all 10 separate ANNs that descended for the originally developed system.Results: Of the 118 parameters studied, the statistical analysis revealed that age of the woman, age group, age at menarche and particularly in a calculated threshold of 12 years, the total dose of gonadotropins in a single MAR cycle, endometrial thickness, top quality embryos on Day 3 of laboratory development and the corresponding ratio to the number of embryos available, the ratio of the number of embryos transferred to the total number of embryos of the cycle and “fresh” or “frozen” cycle, as evaluated parameters demonstrated statistical significance for their effect on the clinical outcome of MAR, with a further establishment of their relationship through the applied logistic regression models. In addition, an assessment of the correlation of sex ratio with age at menarche was performed in cycles with a positive clinical outcome, confirming a tendency for female offspring in women with earlier menarche. The statistically significant parameters were used as inputs to the developed ANN which was assigned a sensitivity of 77.68%, a specificity of 74.55% and total accuracy of 76.12% for the training set and a sensitivity of 71.05%, with a specificity 70.91% and a total accuracy of 70.95% for the test set. The system demonstrated a minimal standard deviation and difference in performance indicators between the training and test set. Following the training and testing of the system with ten different sets of random data, the sensitivity was 69.2% ± 2.36%, the specificity was 69.19% ± 2.8% (OR 5.21 ± 1.27) with a PPV of 36.96 ± 3.44 and a NPV of 89.61 ± 1.09, while exhibiting an OA of 69.19% ± 2.69%.Conclusions: The findings of the study converge on repeatedly highlighting the role of certain parameters for which there is documented literature on their influence on the clinical outcome of MAR cycles, For others parameters the results presented here, came to add clinical value to previously presented data, sometimes with conflicting views and results. Furthermore and importantly, other parameters are genuinely documented and reported here for the first time in the scientific community, such as the role of age at menarche in the clinical outcome of MAR. In the final phase of the study and as defined by its initial design, an innovative ANN was developed, based on the concept of the use of artificial intelligence in assisted reproduction, demonstrating quality performance with high sensitivity and specificity values, even after testing and validating it with 10 random data sets and demonstrating increased stability in predicting livebirth following MAR. The presented system could act as a surrogate tool for infertility management by providing additional evidence on clinical decisions and through additional external validation and contribution with data from other IVF Units. with its simultaneous use, its performance could be enhanced by adapting to different MAR environments with differing practices.

Εισαγωγή: H Ιατρικώς Υποβοηθούμενη Αναπαραγωγή (Ι.Υ.Α.) αποτελεί επί τέσσερις δεκαετίες ένα ραγδαία εξελισσόμενο κλάδο για την πρόληψη και αντιμετώπιση της υπογονιμότητας, όμως με σταθερά χαμηλά ποσοστά επιτυχίας παγκοσμίως, σε σύγκριση με τα αναμενόμενα ως προς το βαθμό της ιατρικής παρέμβασης στη διαδικασία της ανθρώπινης αναπαραγωγής. Ακολουθώντας τις τεχνολογικές εξελίξεις σε άλλα ιατρικά πεδία, στο πεδίο της Ι.Υ.Α. τα μοντέλα πρόβλεψης έχουν αξιοποιηθεί ελάχιστα ως συμπληρωματικό εργαλείο λήψης ιατρικών αποφάσεων και εκτίμησης πιθανών παραγόντων που συμβάλλον στη θετική ή αρνητική έκβαση της Ι.Υ.Α. αλλά με διαφορετικά επίπεδα ακρίβειας και περιορισμούς που θέτουν όρια στην καθημερινή εφαρμογή τους. Τα πιο εξελιγμένα συστήματα, όπως τα Τεχνητά Νευρωνικά Δίκτυα (Τ.Ν.Δ.) που βασίζονται στη Τεχνητή Νοημοσύνη, επιδεικνύουν ευελιξία με τη δυνατότητα διαρκούς εκμάθησης και αναπροσαρμογής, επιδεικνύοντας παράλληλα σταθερότητα και υψηλή απόδοση, χαρακτηριστικά που υπερτερούν για τη βελτίωση των διαδικασιών των Μονάδων Υποβοηθούμενης Αναπαραγωγής, των αντίστοιχων ποσοστών επιτυχίας και υποστηρίζοντας τις ιατρικές αποφάσεις με στόχο την εξατομικευμένη διαχείριση των υπογόνιμων ασθενών.Σκοπός: H ανάπτυξη ενός καινοτόμου, αποδοτικού και αξιόπιστου Τ.Ν.Δ. με κλινικές, εργαστηριακές και εμβρυολογικές παραμέτρους για την πρόβλεψη της έκβασης των επερχόμενων κύκλων Ι.Υ.Α. και η στατιστικά τεκμηριωμένη ανάδειξη των μελετώμενων παραγόντων, ως προς τον ρόλο τους στη κλινική έκβαση της υποβοηθούμενης αναπαραγωγής, με τελικό αποτέλεσμα τη γέννηση ζώντος νεογνού.Υλικό και μέθοδος: Η παρούσα μελέτη πραγματοποιήθηκε μέσω της αναδρομικής και μη ιχνηλάσιμης καταγραφής 118 παραμέτρων σε ένα ομαλοποιημένο πληθυσμό 256 υπογονιμων ζευγαριων που υπεβλήθησαν σε 426 κύκλους εξωσωματικής γονιμοποίησης στην Μονάδα Υποβοηθούμενης Αναπαραγωγής του Π.Γ.Ν. «Αττικόν» (Ιούλιος 2010-Φεβρουάριος 2017), μετά από σχετικές εγκρίσεις από τους αρμόδιους φορείς της Επιτροπής Βιοηθικής και του Επιστημονικού Συμβουλίου του Νοσοκομείου και σύμφωνα με προκαθορισμένα κριτήρια επιλεξιμότητας και αποκλεισμού. Δημιουργήθηκε μια δυναμική βάση δεδομένων με δημογραφικά στοιχεία, χαρακτηριστικά κύκλων Ι.Υ.Α., κλινικές, εργαστηριακές και εμβρυολογικές παραμέτρους, περιλαμβάνοντας και τη κλινική έκβαση για το σύνολο των περιστατικών. Πραγματοποιήθηκε παραμετροποίηση των τιμών και κωδικοποίηση σε αριθμητικά και ποιοτικά δεδομένα, ενώ ακολούθησε στατιστική αξιολόγηση για το σύνολο των καταγεγραμμένων παραγόντων με προγραμματισμό στο λογισμικό SAS 9.4, επιλέγοντας τη κατάλληλη στατιστική δοκιμασία για τα μελετώμενα δεδομένα, ενώ εφαρμόστηκαν μοντέλα λογιστικής παλινδρόμησης για την ανάδειξη των συσχετισμών με τη κλινική έκβαση της Ι.Υ.Α. Με βάση τους παράγοντες που αναδείχθηκαν, αναπτύχθηκε καινοτόμο Τ.Ν.Δ. με προγραμματισμό στο λογισμικό MATLAB, το οποίο και επικυρώθηκε ως προς τη σταθερότητά του με την επανάληψη της διαδικασίας εκπαίδευσης και δοκιμής σε 10 ομάδες που περιλάμβαναν τυχαία δεδομένα. Η αποδοτικότητα και ακρίβεια του κατασκευασμένου Τ.Ν.Δ. αξιολογήθηκε με τον υπολογισμό της ευαισθησίας, της ειδικότητας, της Θετικής Προγνωστικής Αξίας (PPV), της Αρνητικής Προγνωστικής Αξίας (NPV), του Ποσοστού Ψευδώς Θετικών τιμών (FPR), του Ποσοστού Ψευδώς Αρνητικών τιμών (FNR), της Συνολικής Ακρίβειας (OA) και της Αναλογίας Πιθανότητας (OR) για το σύνολο των 10 ξεχωριστών που αναπτύχθηκαν για τις ανάγκες της μελέτης. Αποτελέσματα: Από το σύνολο των 118 παραμέτρων που μελετήθηκαν, η στατιστική ανάλυση ανέδειξε την ηλικία της γυναίκας, την ηλικιακή ομάδα, την ηλικία εμμηναρχής και ειδικότερα σε ένα υπολογισμένο κατώφλι των 12 ετών, τη συνολική δόση των γοναδοτροπινών κατά το κύκλο Ι.Υ.Α., την μέτρηση πάχους του ενδομητρίου, τον αριθμό εμβρύων άριστης ποιότητας κατά τη 3η ημέρα της εργαστηριακής τους ανάπτυξης και την αντίστοιχη αναλογία προς τον αριθμό των διαθέσιμων εμβρύων, τον λόγο του αριθμού των εμβρύων προς εμβρυομεταφορά προς το συνολικό αριθμό των εμβρύων του κύκλου και τη διενέργεια εμβρυομεταφοράς σε «φρέσκο» ή σε επερχόμενο κύκλο μετά από κρυοσυντήρηση, ως παράγοντες που επέδειξαν στατιστική σημασία για την επιρροή τους στο κλινικό αποτέλεσμα της Ι.Υ.Α., με τη περεταίρω ανάδειξη του συσχετισμού τους μέσω μοντέλων λογιστικής παλινδρόμησης. Πραγματοποιήθηκε επιπρόσθετα και ανάλυση του συσχετισμού φύλλου και ηλικίας εμμηναρχής στο δείγμα που αφορούσε θετική κλινική έκβαση, επιβεβαιώνοντας μια τάση για θηλυκούς απογόνους σε γυναίκες με νεαρότερη ηλικία εμμηναρχής. Οι στατιστικά σημαντικές παράμετροι χρησιμοποιήθηκαν ως εισροές στο ανεπτυγμένο Τ.Ν.Δ., το οποίο παρουσίασε ευαισθησία 77,68%, ειδικότητα 74,55% και συνολική ακρίβεια 76,12% για το σετ εκπαίδευσης και ευαισθησία 71,05%, με ειδικότητα 70,91% και συνολική ακρίβεια 70,95% για σετ δοκιμών. Το σύστημα επέδειξε μικρή τυπική απόκλιση και διαφορά στους δείκτες απόδοσης, μεταξύ των σετ εκπαίδευσης και δοκιμών. Μετά την εκπαίδευση και δοκιμή του συστήματος με δέκα διαφορετικά σύνολα τυχαίων δεδομένων η ευαισθησία ήταν 69,2% ± 2,36%, η ειδικότητα ήταν 69,19% ± 2,8% (αναλογίες πιθανότητας 5,21 ± 1,27) με θετική προγνωστική αξία 36,96 ± 3,44 και αρνητική προγνωστική αξία 89,61 ± 1,09, ενώ επέδειξε συνολική ακρίβεια 69,19% ± 2,69%.Συμπεράσματα: Τα ευρήματα της μελέτης συγκλίνουν στην επανειλημμένη ανάδειξη του ρόλου ορισμένων παραμέτρων για τις οποίες υπήρχε τεκμηριωμένη βιβλιογραφία ως προς την επιρροή τους στο κλινικό αποτέλεσμα της Ι.Υ.Α. Για άλλες παράμετρους τα αποτελέσματα που παρουσιαστήκαν ήρθαν να προσθέσουν κλινική αξία και να «βαρύνουν» την επιστημονική άποψη σε ένα αντιφατικό περιβάλλον δεδομένων. Σημαντικότερα όμως, κάποιες παράμετροι δεν είχαν ποτέ πριν αναδειχθεί όπως για παράδειγμα ο ρόλος της εμμηναρχής στη κλινική έκβαση της Ι.Υ.Α. Στη τελική φάση της μελέτης και όπως είχε οριστεί από τον αρχικό της σχεδιασμό, κατασκευάστηκε ένα καινοτόμο Τ.Ν.Δ., βασισμένο στην έννοια της αξιοποίησης της τεχνητής νοημοσύνης στην υποβοηθούμενη αναπαραγωγή, επιδεικνύοντας αυξημένη απόδοση με υψηλή ευαισθησία και ειδικότητα ακόμη και μετά τη δοκιμή του και επικύρωση του με τη χρήση 10 τυχαίων συνόλων δεδομένων, επιδεικνύοντας αυξημένη σταθερότητα στη πρόβλεψη της γέννησης ζώντος νεογνού μετά από Ι.Υ.Α. Το παρόν σύστημα θα μπορούσε να αξιοποιηθεί στην υποστήριξη την εξατομικευμένης ιατρικής διαχείρισης του υπογόνιμου ζευγαριού, προσφέροντας επιπλέον τεκμηρίωση στις κλινικές αποφάσεις και μέσω της επιπρόσθετης εξωτερικής επικύρωσης και της συνεισφοράς με δεδομένα από άλλες Μ.Ι.Υ.Α. με τη ταυτόχρονη χρήση του, η απόδοσή του θα ενισχύονταν με τη προσαρμογή σε διαφορετικά περιβάλλοντα Μ.Ι.Υ.Α. και διαφορετικές τεχνικές προσεγγίσεις της υποβοηθούμενης αναπαραγωγής