Η συμβολή του Infliximab (anti-TNFa) ως αντιουλωτικού παράγοντα στην επέμβαση του γλαυκώματος

Abstract

Glaucoma filtration surgery induces tissue injury that stimulates the body to commence a complex series of precisely controlled events, which define the process of wound healing. TNF-a plays a vital role throughout this process, as it participates in clotting, inflammation and apoptosis. Infliximab is a chimeric monoclonal antibody that binds to both soluble and transmembrane proinflammatory cytokine TNF-α. We hypothesized that blocking TNF-a with Infliximab would reduce both inflammation and fibrosis post glaucoma filtration surgery and consequently enhance bleb survival. Our results have shown that trabeculectomies in the Infliximab group failed faster and displayed more scarring, compared to the control and MMC group. Vascularity though was less significant in the Infliximab group compared to the control group. This outcome, suggests that the Infliximab doses used in this pilot study, resulted in a subconjunctival TNF-a concentration, which probably acted as a stimulator to fibroblasts, but not for angiogenesis. In order to reproduce the current golden standard technique of MMC application, Infliximab was administered under the conjunctiva through soaked sponges, in a pre-determined filtration area and then irrigated with saline. It is unknown whether the same concentrations of Infliximab would have produced different clinical outcomes, had it not been washed out or had it been administered through a subconjunctival injection at the beginning of surgery. Our data also showed a statistically significant decrease in cellular density in the MMC group, compared to the other groups. This echoes multiple studies demonstrating that MMC causes wide spread cell death and apoptosis. No differences were found in cellular density and scarring amongst various concentrations of Infliximab. This could imply that for topical Infliximab administration, larger concentration variances would be required to produce a detectable clinical difference. In conclusion, our outcomes indicate that Infliximab, when administered subconjunctivally during experimental glaucoma filtration surgery, in concentrations ranging from 10-50 mg/ml, accelerates scarring and bleb failure. The ideal anti-fibrotic agent, which will modulate wound healing, whilst minimizing side effects is yet to be defined.

Η διηθητική επέμβαση του γλαυκώματος προκαλεί τραύμα στους οφθαλμικούς ιστούς, το οποίο προκαλεί την εκκίνηση μιας σειράς από πολύπλοκες, αλλά ακριβείς διαδικασίες, οι οποίες οδηγούν στην επούλωση του τραύματος. Ο παράγοντας νέκρωσης όγκου-Α ( anti- TNF-a), παίζει ζωτικό ρόλο κατά τη διάρκεια αυτών των διεργασιών, αφού συμμετέχει στην πήξη, φλεγμονή και απόπτωση. Το Infliximab είναι ένα χιμαιρικό, μονοκλωνικό αντίσωμα, το οποίο συνδέεται και με τις δύο μορφές του TNF-a, διαμεμβρανική και υδατοδιαλυτή. Η υπόθεση αυτής της εργασίας ήταν ότι η διεγχειρητική χρήση του Infliximab ,κατά την διηθητική επέμβαση του γλαυκώματος, θα οδηγούσε στη μείωση της μετεγχειρητικής φλεγμονής και της ίνωσης , συνέπεια την παράταση επιβίωσης της διηθητικής αμπούλας. Τα αποτελέσματά μας έχουν δείξει ότι οι τραμπεκουλεκτομές στην ομάδα ινφλιξιμάμπης απέτυχαν πιο γρήγορα και εμφάνισαν περισσότερες ουλές σε σχέση με τις ομάδες ελέγχου και MMC. Η αγγειοβρίθεια, ωστόσο, ήταν λιγότερο σημαντική στην ομάδα ινφλιξιμάμπης σε σχέση με την ομάδα ελέγχου. Αυτό το αποτέλεσμα υποδηλώνει ότι οι δόσεις ινφλιξιμάμπης που χρησιμοποιήθηκαν στην παρούσα πιλοτική μελέτη οδήγησαν σε συγκέντρωση TNF-a στον υποεπιπεφυκότα, η οποία πιθανώς έδρασε ως διεγέρτης για τους ινοβλάστες, αλλά όχι για αγγειογένεση. Προκειμένου να αναπαραχθεί η τρέχουσα χρυσή πρότυπη τεχνική εφαρμογής MMC, η ινφλιξιμάμπη χορηγήθηκε κάτω από τον επιπεφυκότα, μέσω εμποτισμένων σπόγγων, σε μια προκαθορισμένη περιοχή διήθησης και για συγκεκριμένο χρονικό διάστημα και στη συνέχεια εκπλύθηκε με φυσιολογικό ορό. Δεν είναι γνωστό κατά πόσον οι ίδιες συγκεντρώσεις ινφλιξιμάμπης θα είχαν παράγει διαφορετικές κλινικές εκβάσεις, εάν δεν είχε εκπλυθεί ή αν είχε χορηγηθεί μέσω έγχυσης στον υποεπιπεφυκότα στην αρχή της χειρουργικής επέμβασης. Τα δεδομένα μας έδειξαν επίσης στατιστικά σημαντική μείωση της κυτταρικής πυκνότητας στην ομάδα MMC σε σχέση με τις άλλες ομάδες. Αυτό συνάδει με πολλαπλές μελέτες που καταδεικνύουν ότι η MMC προκαλεί ευρέως διαδεδομένο κυτταρικό θάνατο και απόπτωση. Δεν διαπιστώθηκαν διαφορές στην κυτταρική πυκνότητα και στη δημιουργία ουλών μεταξύ των διαφόρων συγκεντρώσεων ινφλιξιμάμπης. Αυτό θα μπορούσε να υποδηλώσει ότι για τοπική χορήγηση ινφλιξιμάμπης θα απαιτούνταν μεγαλύτερες αποκλίσεις συγκεντρώσεων για να παραχθεί κλινικά διαφορετικό αποτέλεσμα. Συμπερασματικά, τα αποτελέσματά μας υποδεικνύουν ότι η ινφλιξιμάμπη, όταν χορηγείται στον υποεπιπεφυκότα, κατά τη διάρκεια πειραματικής χειρουργικής επέμβασης διήθησης γλαυκώματος, σε συγκεντρώσεις που κυμαίνονται από 10-50 mg/ml, επιταχύνει τη δημιουργία ουλών και την αποτυχία των φυσαλίδων. Ο ιδανικός αντι-ινωτικός παράγοντας, ο οποίος θα διαμορφώνει την επούλωση τραυμάτων, ελαχιστοποιώντας παράλληλα τις παρενέργειες, δεν έχει ακόμη καθοριστεί.