Γονιδιακή αστάθεια στα μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα χαμηλού κινδύνου

Abstract

Introduction: Myelodysplastic syndromes (MDS) are the product of genomic instability. Data on somatic mutations in myelodysplastic syndromes within specific therapeutic settings other than hypomethylating agents are scarce.Aim: We aimed at describing genomic instability in lower-risk MDS patients receiving immunosuppressive treatment, by curating somatic mutations detected before and after treatment.Methods: Selected lower-risk MDS patients with severe cytopenias were treated with horse or rabbit antithymocyte globulin with or without ciclosporine A. Somatic mutations in genes involved in the pathogenesis of MDS were detected by next generation sequencing before treatment and at selected time-points after treatment, especially at disease progression.Results: In this monocentric study of 20 patients with non del(5q) lower-risk MDS under immunosuppressive treatment, we observed transfusion independence and complete remission rates of 45% and 25%, respectively. Median response duration was 68 months. Eleven patients (55%) had hypoplastic MDS. We detected 7 mutations -6 somatic, 1 probably germline- in 6 patients before treatment initiation in the following genes: ASXL1, U2AF1, ZRSR2 and GATA2. Mutation frequency was lower in hypoplastic MDS as compared with MDS with normal or increased cellularity (50% vs. 11%, P=0.03). We found no correlation between the presence of mutations and response rate or duration. Progression-free survival (PFS) was lower in patients with pre-treatment mutations (median PFS 24 months vs. 75 months in patients without mutations, Ρ=0.01). Cumulative incidence (CI) of higher-risk MDS, MDS/myeloproliferative neoplasms and acute myeloid leukemia was higher in patients with mutations (5-year CI 33% vs. 0 in patients without mutations, Ρ=0.008). Overall survival (OS) was also lower in patients with mutations (median OS 30 months vs. 83 months in patients without mutations, Ρ=0.04). Post-treatment clonal evolutation with secondary mutations was only documented in patients who carried pre-treatment mutations. Post-treatment mutations included mutations in ASXL1, DNMT3A, PHF6, JAK2 V617F, GATA2 Kdel390, IDH1 and ETV6. We report the case of a patient with probable germline GATA2 mutation and emergence of somatic mutations in GATA2, DNMT3A, IDH1, ETV6 at transformation in acute myeloid leukemia.Conclusion: Pre-treatment mutations were detected in 1/3 of patients selected for immunosuppressive treatment. In this study, detection of mutations was not predictive of response to immunosuppressive treatment but correlated with worse prognosis.

Εισαγωγή: Τα μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα (ΜΔΣ) είναι προϊόν γονιδιακής αστάθειας. Η περιγραφή των μεταλλάξεων και του ανοσολογικού μηχανισμού που τα διέπουν είναι δυνατόν να αποτελέσουν στόχο θεραπείας.Στόχος: Η περιγραφή της γονιδιακής αστάθειας υπό μορφή μεταλλάξεων σε ασθενείς με μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα χαμηλού κινδύνου προ και μετά την ανοσοκατασταλτική θεραπεία.Μέθοδοι: Μελετήθηκαν επιλεγμένοι ασθενείς με ΜΔΣ χαμηλού κινδύνου και βαριές κυτταροπενίες. Οι ασθενείς έλαβαν την ίδια ανοσοκατασταλτική θεραπεία με αντιλεμφοκυτταρικό ορό και κυκλοσπορίνη Α. Αναζητήθηκαν σωματικές μεταλλάξεις σε γονίδια που ενέχονται για την παθογένεση των ΜΔΣ με μεθόδους αλληλούχισης νέας γενιάς (NGS). Η ανίχνευση μεταλλάξεων έγινε προ θεραπείας και σε κομβικά σημεία μετά τη θεραπεία, κυρίως κατά την πρόοδο νόσου.Αποτελέσματα: Στην αναδρομική αυτή μελέτη μοναδικού κέντρου συμπεριλήφθηκαν 20 ασθενείς με ΜΔΣ χαμηλού κινδύνου χωρίς del(5q). Οι άσθενείς έλαβαν την ίδια ανοσοκατασταλτική αγωγή. Διαπιστώσαμε ανεξαρτησία από μεταγγίσεις και πλήρη ύφεση σε 45% και 25% των ασθενών αντιστοίχως, με διάμεση διάρκεια απάντησης 68 μήνες. Έντεκα ασθενείς (55%) είχαν υποπλαστικό ΜΔΣ. Ανιχνεύθηκαν 7 μεταλλάξεις -6 σωματικές και μία πιθανώς γαμετική- σε 6 ασθενείς προ της έναρξης της θεραπείας, στα γονίδια ASXL1, U2AF1, ZRSR2 και GATA2. Οι μεταλλάξεις ήταν λιγότερο συχνές στους ασθενείς με υποπλαστικά ΜΔΣ σε σχέση με τους ασθενείς με ΜΔΣ με φυσιολογική ή αυξημένη κυτταροβρίθεια (50% vs. 11%, P=0.03). Δεν διαπιστώθηκε συσχέτιση μεταξύ της παρουσίας μεταλλάξεων και το ποσοστού απάντησης στη θεραπεία ή τη διάρκεια της θεραπείας. Η επιβίωση χωρίς πρόοδο νόσου ήταν μικρότερη στους ασθενείς με προ-θεραπευτικές μεταλλάξεις (διάμεση τιμή 24 μήνες vs. 75 μήνες στους ασθενείς χωρίς μεταλλάξεις, Ρ=0.01). Η αθροιστική επίπτωση ΜΔΣ υψηλού κινδύνου, ΜΔΣ/μυελοϋπερπλαστικών νεοπλασμάτων και οξείας μυελογενούς λευχαιμίας ήταν υψηλότερη στους ασθενείς με μεταλλάξεις (5ετής επίπτωση 33% vs 0 στους ασθενείς χωρίς μεταλλάξεις, Ρ=0.008). Η συνολική επιβίωση ήταν επίσης μικρότερη στους ασθενείς με μεταλλάξεις (διάμεση τιμή 30 μήνες vs. 83 μήνες στους ασθενείς χωρίς μεταλλάξεις, Ρ=0.04). Μόνο ασθενείς με προ-θεραπευτικές μεταλλάξεις σημείωσαν κλωνική εξέλιξη με τη μορφή δευτεροπαθών μεταλλάξεων μετά τη θεραπεία. Μετα-θεραπευτικές μεταλλάξεις ανιχνεύθηκαν στα γονίδια ASXL1, DNMT3A, PHF6, JAK2 V617F, GATA2 Kdel390, IDH1 και ETV6. Αναλύεται η περίπτωση ασθενούς με πιθανώς γαμετικής προέλευσης μετάλλαξη GATA2 και επίκτητες μεταλλάξεις κατά την πρόοδο σε οξεία μυελογενή λευχαιμία στα γονίδια GATA2, DNMT3A, IDH1, ETV6. Συμπέρασμα: Προθεραπευτικές μεταλλάξεις ανιχνεύθηκαν σε 1/3 των ασθενών που επελέγησαν για ανοσοκατασταλτική θεραπεία. Στη μελέτη αυτή, η παρουσία τους μεταλλάξεων δεν αποτελούσε προβλεπτικό παράγοντα της απάντησης στην ανοσοκατασταλτική θεραπεία αλλά συνδεόταν με χειρότερη πρόγνωση.