Γενετική προδιάθεση μεταβολικού συνδρόμου σε υγιείς μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες και αλληλεπίδραση με την ορμονική θεραπεία

Abstract

Introduction: Postmenopausal women have an increased prevalence of the metabolic syndrome and this is attributed to a complex interaction between environmental and genetic factors. The aim of the present study was to investigate the impact of Methylenetetrahydrofolate reductase (ΜΤΗFR) C677T polymorphism and Plasminogen activator inhibitor - 1 polymorphism (PAI-1) 4G/5G on the metabolic syndrome, its separate components and other metabolic indices in postmenopausal women under hormone therapy.Methods: The study population consisted of 160 postmenopausal women and 145 of them received per os 1mg estradiol/2mg drospirenone (N=70) or transdermal 50 mcg estradiol/250 mg norethisterone (N=17) or per os 2.5 mg tibolone (N=27) or 60 mg raloxifene (N=31). The control group consisted of 15 postmenopausal women who did not receive any treatment regarding menopause. Multiplex polymerase chain reaction (PCR) was used to assess the presence of the two polymorphisms. One year later the participants were re-examined regarding the presence of the metabolic syndrome, its components and changes in other metabolic assays in the several subgroups formed based on the administered hormone therapy and the presence of the examined polymorphisms.Results: In the subgroup of women who received per os estradiol/drospirenone the TT genotype correlated with an increase in total and LDL cholesterol compared to the other two genotypes in which the same indices were decreased under the same treatment (P=0.032, P=0.002 και P=0.011 respectively). In the same subgroup the 4G/4G genotype was associated with increased systolic blood pressure (P=0.049), lipoprotein a (P=0.024) and insulin (P=0.049) levels compared to the 4G/5G and 5G/5G genotypes. In the transdermal hormone therapy subgroup the presence of the 4G allele led to decreased triglycerides (P=0.025) and increased HDL cholesterol (P=0.010) and apolipoprotein B levels (P=0.004). In the tibolone subgroup postmenopausal women homozygous for the 4G allele emerged a more intense decrease of HDL and apolipoprotein levels (P=0.014, P=0.014 respectively), while they experienced a smaller increase of their diastolic pressure (P=0.027) compared to the other two genotypes. Finally, in the raloxifene subgroup the T allele associated with a greater increase of apolipoprotein B and insulin levels (P=0.044, P=0.028 respectively). In the same subgroup the 4G allele correlated with a relatively smaller increase of glycosylated haemoglobin, a decrease of diastolic blood pressure (P=0.046, P=0.049 respectively) and an increase of the waist to hip ratio compared to the normal genotype ( P=0.015).Conclusions: The MTHFR C677T and PAI-1 4G/5G polymorphisms modified the impact of postmenopausal hormone therapy on the metabolic syndrome components and other metabolic indices. The present study contributes to the elucidation of the genetic component of the metabolic syndrome in postmenopausal women.

Εισαγωγή: Η αυξημένη επίπτωση του μεταβολικού συνδρόμου στις μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες αποδίδεται σε μια πολύπλοκη αλληλεπίδραση κληρονομικών και περιβαλλοντικών παραγόντων. Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν να διερευνηθεί η επίδραση των πολυμορφισμών της μεθυλενετετραϋδροφυλλικής ρεδουκτάσης (MTHFR) C677T και του αναστολέα του ενεργοποιητή του πλασμινογόνου 1 (PAI-1) 4G/5G στην εκδήλωση του μεταβολικού συνδρόμου, των επιμέρους παραμέτρων του και λοιπών μεταβολικών παραμέτρων σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες υπό ορμονική θεραπεία. Υλικά-μέθοδοι: Στη μελέτη συμμετείχαν 160 μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες από τις οποίες οι 145 έλαβαν ορμονική θεραπεία που περιείχε από του στόματος 1mg οιστραδιόλης/2mg δροσπιρενόνης (Ν=70) ή διαδερμικά 50 mcg οιστραδιόλης/250 mg νορεθιστερόνης (N=17) ή από του στόματος 2.5 mg τιβολόνης (N=27) ή 60 mg ραλοξιφαίνης (N=31). Οι υπόλοιπες 15 δεν έλαβαν καμία θεραπεία σχετικά με την εμμηνόπαυση. Οι υπό μελέτη πολυμορφισμοί αναζητήθηκαν στον πληθυσμό μελέτης με την μέθοδο της αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης πολλαπλών εκκινητών (Multiplex PCR). Ένα έτος μετά εξετάστηκε η επίπτωση του μεταβολικού συνδρόμου, των παραμέτρων του και η μεταβολή μεταβολικών παραμέτρων στις διάφορες υποομάδες ανάλογα με την αγωγή που χορηγήθηκε και την παρουσία των υπό μελέτη πολυμορφισμών. Αποτελέσματα: Στην υποομάδα των γυναικών που χορηγήθηκε από του στόματος οιστραδιόλη και δροσπιρενόνη ο δυσμενής TT γονότυπος συσχετίστηκε με αύξηση της ολικής χοληστερόλης, της LDL χοληστερόλης και της γλυκόζης σε σύγκριση με τους δύο άλλους γονοτύπους στους οποίους παρατηρήθηκε μείωση (P=0.032, P=0.002 και P=0.011αντίστοιχα). Στην ίδια υποομάδα ο παθολογικός 4G/4G γονότυπος συσχετίστηκε με μέση αύξηση της συστολικής αρτηριακής πίεσης (P=0.040), της λιποπρωτεΐνης (a) (P=0024) και της ινσουλίνης (P=0.049) σε σύγκριση με τους άλλους γονοτύπους του πολυμορφισμού. Στην υποομάδα των γυναικών που έλαβαν διαδερμική ορμονική θεραπεία υποκατάστασης για ένα έτος το παθολογικό 4G αλλήλιο οδήγησε σε μείωση των τριγλυκεριδίων (P=0.025) και σε αύξηση της HDL χοληστερόλης (P=0.010)και της απολιποπρωτεΐνης Β (P=0.004). Στην υποομάδα της τιβολόνης το ίδιο αλλήλιο σε ομοζυγωτία οδήγησε σε μεγαλύτερη μείωση της HDL χοληστερόλης και της απολιποπρωτεΐνης A συγκριτικά με τους 2 άλλους γονοτύπους ( P=0.014, P=0.014 αντίστοιχα), ενώ οδήγησε και σε μικρότερη μέση αύξηση της διαστολικής αρτηριακής πίεσης (P=0.027). Στην υποομάδα της ραλοξιφαίνης η παρουσία του παθολογικού T αλληλίου συσχετίστηκε με μεγαλύτερη μέση αύξηση της απολιποπρωτεΐνης B και της ινσουλίνης (P=0.044 και P=0.028 αντίστοιχα). Στην ίδια υποομάδα το 4G αλλήλιο συσχετίστηκε με μικρότερη αύξηση της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης και με μείωση της διαστολικής αρτηριακής πίεσης (P=0.046, P=0.049 αντίστοιχα), αλλά οδήγησε σε αύξηση του λόγου περιμέτρου μέσης/ισχίου συγκριτικά με τον φυσιολογικό γονότυπο ( P=0.015).Συμπεράσματα: Οι πολυμορφισμοί MTHFR C677T και PAI-1 4G/5G μετέβαλαν την απόκριση των επιμέρους παραμέτρων του μεταβολικού συνδρόμου και λοιπών μεταβολικών παραμέτρων στις διάφορες μορφές ορμονικής θεραπείας που μελετήθηκαν σε γυναίκες μετά την εμμηνόπαυση. Η παρούσα μελέτη συμβάλλει στην διαλεύκανση της γενετικής συνιστώσας των παραμέτρων του μεταβολικού συνδρόμου στις μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες.