Δερεύνηση του ανοσοβιοχημικού προφίλ ασθενών με έκπτωση των γνωσιακών λειτουργιών και συσχέτιση με τα νευροψυχιατρικά συμπτώματα

Abstract

Background: Dementia and especially Alzheimer disease is a disease of the elderly,with a growing prevalence and high individual, social and economic burden. The careof vulnerable population has become a priority and investigations focus on findingmethods for more accurate diagnosis and more effective treatments. Of the existingevidence, it appears that inflammation plays a central role in the pathogenesis of thedisease and it would be valuable to detect specific factors of inflammation inperipheral blood, as markers of disease diagnosis and monitoring.METHODS: A total of 128 people were studied, 105 patients with Alzheimer'sdisease and 23 healthy controls. Patients were divided initially into two groups, basedon the receipt ([A]) or not ([NA]) acetylcholinesterase inhibitor (AChEI) andcompared among themselves and with the group of controls. Six months after startingtreatment with AChEI, a subgroup of [NA] has been re-assessed clinically and newblood measurements have been performed. Five years later there was a re-assessmentabout the disease severity in all patients. The clinical examination includedsomatometric measurements (BMI, waist circumference, hip circumference),heartbeat and arterial pressure in sitting and standing position. Psychometric scaleswere used for the assessment of cognition (Mini Mental State Examination, MMSE),functionality (Alzheimer's Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living,ADCS-ADL), the stage of the disease (Clinical Dementia Rating, CDR, Global ScaleDeterioration, GDS) and to detect depressive (Cornell Scale for Depression inDementia, CSDD) and neuropsychiatric symptoms (Neuropsychiatric Inventory,NPI). Based on the latest literature, proinflammatory cytokines (IFNγ, IL-6, IL-1β,TNFα), lipidemic factors (ApoA-I, Lp(α), anti-oxLDL), adhesion molecules (VCAM- 1, ICAM-1) and CRP were studied. For the measurements of cytokines, an enzymelinkedimmunosorbent assay (Enzyme-Linked-Immuno-SPOT, ELISPOT) wasselected, which detects the production of cytokines by peripheral monocytes bloodcells. It is considered more sensitive and accurate method for the determination ofcytokines in comparison with ELISA method, which is used in most previous studies.The rest of biochemical factors were measured in plasma of participants with ELISA.Results: The secretion of cytokines differed in statistically significant extent, bothbetween patients and controls, as also before and after the admission of AChEI. Thereduction in the secretion of IFNγ and TNFα was associated with improvement of depressive symptoms, while the decrease of IL-6 was associated with improvement inneuropsychiatric symptoms. Also, apoA-I levels were decreased after treatment withAChEI. Anti-oxLDL levels were correlated positively with the scales MMSE andADCS, while levels of sICAM-1 were correlated positively with the duration of thedisease. The levels of Lp(a) and sVCAM-1 associated with disease severity. CRP hasnot been associated with any of disease parameter. Receiving antipsychotic therapywas associated with a worse prognosis, while the severity of the disease and theoccurrence of neuropsychiatric symptoms associated with increased mortality.Conclusion: The observed significant difference on the secretion of cytokinesbetween patients and controls indicates that inflammation is present in AD and iseventually involved in pathogenesis of the disease. After the administration of therapywith acetylcholinesterase inhibitor for six months period, secretion of cytokinesdeclined, without however reaching the levels of healthy controls. The observedcorrelation between the reduction of depressive and neuropsychiatric symptoms andthe reduction of cytokine secretion is very important and raises the need for furtherinvestigation about the actual role of cytokines in both AD and depression.

Εισαγωγή: Η άνοια και ειδικότερα η νόσος Alzheimer αποτελεί μια νόσο της τρίτης ηλικίας, με διαρκώς αυξανόμενο επιπολασμό και μεγάλη ατομική, κοινωνική και οικονομική επιβάρυνση. Η φροντίδα του ευάλωτου αυτού πληθυσμού αποτελεί πλέον προτεραιότητα και οι έρευνες επικεντρώνονται στην ανεύρεση μεθόδων για πιο έγκυρη διάγνωση και πιο αποτελεσματικές θεραπείες. Από τις υπάρχουσες ενδείξεις,φαίνεται πως η φλεγμονή κατέχει κεντρικό ρόλο στην παθογένεια της νόσου και θα ήταν πολύτιμη η ανίχνευση ειδικών παραγόντων φλεγμονής στην περιφέρεια, ως δείκτες διάγνωσης και παρακολούθησης της νόσου.Μεθοδολογία: Μελετήθηκαν συνολικά 128 άτομα, 105 ασθενείς με νόσο Alzheimerκαι 23 υγιείς μάρτυρες. Οι ασθενείς χωρίστηκαν αρχικά σε δύο ομάδες, με βάση τη λήψη ([ΥΘ]) ή όχι ([ΑΘ]) αναστολέα ακετυλοχολινεστεράσης (AChEI) και συγκρίθηκαν μεταξύ τους και με ομάδα μαρτύρων. Έξι μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας με AChEI μια υποομάδα των [ΑΘ] επανεκτιμήθηκε κλινικά και εργαστηριακά, ενώ μετά την παρέλευση πενταετίας επανεκτιμήθηκε η βαρύτητα της νόσου στο σύνολο των ασθενών. Η κλινική εξέταση περιελάμβανε σωματομετρικές μετρήσεις (ΔΜΣ, περιφέρεια μέσης, περιφέρεια ισχίων), αριθμό σφύξεων και αρτηριακή πίεση σε καθιστή και όρθια θέση. Χρησιμοποιήθηκαν ψυχομετρικές κλίμακες για την εκτίμηση των γνωστικών λειτουργιών (Mini Mental StateExamination, MMSE), της λειτουργικότητας (Alzheimer's Disease CooperativeStudy-Αctivities of Daily Living, ADCS-ADL), του σταδίου της νόσου (ClinicalDementia Rating, CDR, Global Deterioriation Scale, GDS) και για την ανίχνευση καταθλιπτικών (Cornell Scale for Depression in Dementia, CSDD) και νευροψυχιατρικών συμπτωμάτων (Neuropsychiatric Inventory, NPI).Με βάση τη σύγχρονη βιβλιογραφία μελετήθηκαν προφλεγμονώδεις κυτοκίνες (IFNγ,IL-6, IL-1β, TNFα), λιπιδαιμικοί παράγοντες (ApoA-I, Lp(α), anti-oxLDL), μόρια προσκόλλησης (VCAM-1, ICAM-1) και ο δείκτης φλεγμονής CRP. Για τον προσδιορισμό των κυτοκινών επιλέχτηκε η ανοσοενζυμική μέθοδος κηλίδας(Enzyme-Linked-Immuno-SPOT, ELISPOT), η οποία ανιχνεύει την παραγωγή κυτοκινών από περιφερικά πολυμορφοπύρηνα κύτταρα αίματος. Θεωρείται πιο ευαίσθητη και ακριβής μέθοδος για τον προσδιορισμό των κυτοκινών σε σύγκριση με τη μέθοδο ELISA, η οποία έχει χρησιμοποιηθεί στις περισσότερες από τις προηγούμενες μελέτες. Οι υπόλοιποι παράγοντες προσδιορίστηκαν στο πλάσμα των συμμετεχόντων με τη μέθοδο ELISA.Αποτελέσματα: Η έκκριση όλων των κυτοκινών διέφερε σε στατιστικά σημαντικό βαθμό, τόσο μεταξύ ασθενών και μαρτύρων, όσο και στους ίδιους ασθενείς μετά τη λήψη του AChEI. Η μείωση της έκκρισης των IFNγ και TNFα σχετίστηκε με τη βελτίωση των καταθλιπτικών συμπτωμάτων, ενώ η μείωση της IL-6 σχετίστηκε με τη βελτίωση των νευροψυχιατρικών συμπτωμάτων. Από τους υπόλοιπους παράγοντες,μόνο τα επίπεδα της apoA-I μειώθηκαν μετά τη θεραπεία με AChEI. Τα επίπεδα τωνanti-oxLDL συσχετίστηκαν θετικά με τις κλίμακες MMSE και ADCS, ενώ τα επίπεδα του sICAM-1 με τη διάρκεια της νόσου. Τα επίπεδα της Lp(α) και του sVCAM-1 σχετίστηκαν με τη βαρύτητα της νόσου. Η CRP δεν έδειξε να σχετίζεται με καμία παράμετρο της νόσου. Η λήψη αντιψυχωσικής αγωγής σχετίστηκε με χειρότερη πρόγνωση, ενώ η βαρύτητα της νόσου και η εμφάνιση νευροψυχιατρικών συμπτωμάτων σχετίστηκαν με αυξημένη θνητότητα.Συμπεράσματα: Η παρατηρούμενη σημαντική διαφορά στην έκκριση των κυτοκινώνασθενών και μαρτύρων καταδεικνύει ότι η φλεγμονή είναι παρούσα στη ΝΑ και πιθανώς ενέχεται ενεργά στην παθογένειά της. Μετά τη χορήγηση αναστολέα της ακετυλοχολινεστεράσης η έκκριση των κυτοκινών μειώθηκε, χωρίς ωστόσο να φτάσει στα επίπεδα των υγιών μαρτύρων. Η παρατηρούμενη συσχέτιση μεταξύ της μείωσης των καταθλιπτικών και νευροψυχιατρικών συμπτωμάτων και της μείωσης της έκκρισης των κυτοκινών είναι πολύ σημαντική και θέτει νέα ερωτήματα προς διερεύνηση για το ρόλο των κυτοκινών τόσο στη ΝΑ, όσο και στην κατάθλιψη.