Η επίδραση των από του στόματος χορηγούμενων αντιπηκτικών φαρμάκων στην οστική ενσωμάτωση ορθοπαιδικών εμφυτευμάτων: πειραματική μελέτη σε επίμυες

Abstract

Thromboprophylaxis reduces the risk of surgery related deep venous thrombosis and pulmonary embolism. The classical anticoagulants (heparin and low weight molecular heparins) were associated with systemic osteoporosis, poor bone healing and materials’ osseointegration. There is a lack of data concerning the effect of the new orally administered anticoagulants on osseointegration. The aim of this study is to investigate the possible effect of rivaroxaban, a direct anti- Xa factor, on osseointegration. Twenty eight white, male, Wistar rats were divided into two groups: group A, study group (n=14) and group B, control group (n=14). In all animals under general anaesthesia two special custom-made screws were inserted, one on the proximal third of each tibia. For twenty eight days the animals of group A received intraperitoneal rivaroxaban injections 5mgr/kgr every day, which is the therapeutic dose for the humans. The solution was prepared after pulverization, dialysis with DMSO, stirring and centrifugation. The animals of group B received intraperitoneal equal amount of normal saline injections for the same period. At the end of the four weeks all animals were sacrificed and all the tibias were excised. Fourteen right tibias of group A and fourteen right tibias of group B underwent the pull-out test and fourteen left tibias of group A and fourteen left tibias of group B underwent the torque test in special modified experimental device named “PROCRUSTIS”. Also, before the animals’ sacrifice we received blood for biochemical indexes of bone metabolism (Alkaline Phospatase and bone portion of ALP., Osteocalcin, and CTX). The mean values of pull-out test were 92,1 ± 19,12 N for the control group (group B) and 95,46 ± 21,02 N for the study group (group A). The mean values for the torque test were 4,71 ± 0,34 Nmm for the control group (group B) and 5,52 ± 0,70 Nmm for the study group (group A). The statistical analysis using t-test showed that the statistical difference was not significant (p=0,665) for the pull-out test and slightly significant (p=0,001) for the torque test. Also, we did not find a significant difference of mean values of biochemical bone indexes between the two groups. These results indicate that at least Rivaroxaban hasn’t got any deleterious effect on osseointegration of implants on rats. Of course, we need larger and more sophisticated in vitro and in vivo studies in the future, in order to understand the multifactorial phenomenon of osseointegration as well as to confirm the effect of the new anticoagulants on this.

Η θρομβοπροφύλαξη ελαττώνει τεκμηριωμένα τον κίνδυνο της εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης και της πνευμονικής εμβολής, ιδιαίτερα μετά από μεγάλες ορθοπαιδικές επεμβάσεις. Τα κλασικά αντιπηκτικά, ηπαρίνες και χαμηλού μοριακού βάρους ηπαρίνες, παρεμβαίνουν στον οστικό μεταβολισμό με αποτέλεσμα να δρουν αρνητικά στην πώρωση των καταγμάτων και στην οστεοενσωμάτωση ορθοπαιδικών εμφυτευμάτων και να προκαλούν οστεοπόρωση. Τα νέα από του στόματος αντιπηκτικά είναι εξίσου αποτελεσματικά στην πρόληψη της φλεβοθρόμβωσης και υπάρχουν ελάχιστα δεδομένα για την επίδρασή τους στον οστικό μεταβολισμό. Ειδικότερα για το Rivaroxaban, έναν άμεσο αναστολέα του παράγοντα Χα, δεν υπάρχει τίποτα στην ελληνική και διεθνή βιβλιογραφία, από όσο είμαστε σε θέση να γνωρίζουμε, για την οποιαδήποτε θετική ή αρνητική επίδρασή του στο φαινόμενο της οστεοενσωμάτωσης.. Δεδομένου ότι σήμερα το Rivaroxaban χρησιμοποιείται ευρύτατα ως ρουτίνα μετά από ορθοπαιδικές επεμβάσεις στις οποίες χρησιμοποιήθηκαν εμφυτεύματα με κύριο στόχο την οστεοενσωμάτωσή τους, ξεκίνησε αυτή η μελέτη με σκοπό να διερευνηθεί η πιθανή θετική ή αρνητική δράση του Rivaroxaban, στην οστεοενσωμάτωση. Χρησιμοποιήθηκαν 28 άρρενες επίμυες τύπου Wistar που χωρίστηκαν σε δύο ομάδες: ομάδα Α (μελέτης) και ομάδα Β (ελέγχου) από 14 επίμυες εκάστη. Υπό γενική αναισθησία τοποθετήθηκε μια ειδικά κατασκευασμένη βίδα ανοξείδωτου χάλυβα στην επίφυση αμφοτέρων των κνημών σε όλα τα πειραματόζωα. Για 4 εβδομάδες μετεγχειρητικά γινόταν καθημερινά ενδοπεριτοναϊκή έγχυση ειδικώς παρασκευασθέντος διαλύματος Rivaroxaban (5 mg/kgr ΒΣ) στα πειραματόζωα της ομάδας Α και ίση ποσότητα διαλύματος φυσιολογικού ορού στην ομάδα Β. Στο τέλος των τεσσάρων εβδομάδων τα ζώα θυσιάστηκαν και ελήφθησαν οι κνήμες μετά των βιδών, η δεξιά για το test απόσυρσης (pull-out) και η αριστερή για το test περιστροφής (torque) της βίδας. Επίσης πριν τη θυσία των πειραματοζώων ελήφθη αίμα απ’ όλα τα πειραματόζωα για τον βιοχημικό έλεγχο των δεικτών οστικής παραγωγής (Αλκαλική φωσφατάση, οστικό κλάσμα αλκαλικής φωσφατάσης και οστεοκαλσίνη) και οστικής απορρόφησης (CTX–τελοπεπτίδιο). Σε ειδικά διαμορφωμένο και τροποποιημένο μηχάνημα, τα συμπλέγματα βιδών-οστών υπέστησαν το pull-out και torque test και έγινε η καταγραφή των σχετικών δυνάμεων. Oι μέσες τιμές των δοκιμασιών απόσυρσης ήταν 92,1±19,12Ν για την ομάδα ελέγχου και 95,46±21,02Ν για την ομάδα μελέτης. Oι μέσες τιμές των δοκιμασιών περιστροφής ήταν 4,71±0,34Νmm για την ομάδα ελέγχου και 5,52 ± 0,70Νmm για την ομάδα μελέτης. Oι μέσες τιμές των βιοχημικών δεικτών και των δύο ομάδων δεν είχαν σημαντικές διαφορές παρόλο που υπήρξε μια μικρή μείωση, των δεικτών της οστικής παραγωγής στην ομάδα μελέτης σε σχέση με την ομάδα ελέγχου. Η στατιστική ανάλυση έγινε με την δοκιμασία t-test και έδειξε ότι η στατιστική διαφορά δεν ήταν σημαντική ανάμεσα στις δύο ομάδες για την δοκιμασία απόσυρσης, τη δοκιμασία περιστροφής και τους βιοχημικούς δείκτες. Συμπερασματικά το Rivaroxaban δεν επηρεάζει τουλάχιστον αρνητικά τη διαδικασία της οστεοενσωμάτωσης βίδας ανοξείδωτου χάλυβα στην κνήμη επιμύων σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου, εύρημα ενθαρρυντικό για την χρήση των από του στόματος αντιπηκτικών μετεγχειρητικά σε ασθενείς που έχουν τοποθετηθεί υλικά. Ασφαλώς τα αποτελέσματα της παρούσας μελέτης είναι ενδεικτικά μόνο και απαιτούνται μελλοντικές μελέτες μεγαλύτερης έκτασης και πλέον εξειδικευμένων τεχνικών εκτίμησης της οστεοενσωμάτωσης, για να επιβεβαιωθούν και κυρίως να διερευνηθούν οι πιθανοί μηχανισμοί δράσης αυτών των φαρμάκων στο πολυπαραγοντικό φαινόμενο της οστεοενσωμάτωσης.