Επίδραση της χαμηλής και υψηλής δόσης ροσουβαστατίνης στη λιπώδη διήθηση του ήπατος την 24ωρη αρτηριακή σκληρία και τις αδιποκίνες ορού σε ασθενείς με μη αλκοολική λιπώδη νόσο του ήπατος

Abstract

Introduction: Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) often coexists with obesity, insulin resistance and dyslipidemia. Hormones, like adiponectin and leptin which are produced by adipose tissue, are involved in the pathogenesis of the disease. Today, there is no effective therapeutic method. NAFLD shares common pathogenetic mechanisms with cardiovascular disease. Also, there are encouraging results from several studies suggesting the beneficial effect of statins on elevated transaminases. Therefore we aimed to evaluate the effect of low (5mg) and high (40mg) dose of rosuvastatin on fatty liver disease, 24-hour arterial stiffness (which is a cardiovascular risk predictor) and serum adipokines in patients with NAFLD. Patients and methods: Patients who visited the outpatient clinic of the Second Propedeutic Department of Internal Medicine of Hippokration Hospital of Thessaloniki due to elevated glutamic pyruvic transaminase (SGPT) (less than 3 times the upper limit of normal) and/or fatty liver disease were included in this study. We excluded patients who reported increased alcohol consumption and those who had another liver disease. The steatosis was evaluated via ultrasound. The NAFLD fibrosis score (NFS) and the Fibrosis-4 index (FIB-4) were used for estimating the severity of fibrosis. We determined the 24-hour arterial stiffness through pulse wave velocity (PWV) and augmentation index (AIx), using the Mobil-O-Graph device. The adiponectin and leptin serum levels were processed by sandwich Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay. Results: 43 patients were included in this study. 21 patients randomized to take 5mg of rosuvastatin and 22 patients took 40mg of rosuvastatin. A follow-up was held after 6 months. Finally, in the group of the low dose of rosuvastatin, nobody had severe steatosis (vs 4,7% at baseline) and 85,7% had normal liver or mild steatosis (vs 52.4% at baseline) (p=0.045). 9.5% and 4.7% had advanced fibrosis, estimated by the NFS and the FIB-4, respectively, while, nobody had advanced fibrosis finally (p=0.003 and p=0.006, respectively). As regards the group of the high dose, 9.1% had severe steatosis initially, whereas, at last, nobody had severe steatosis. Also, 91% had finally mild steatosis or normal liver (vs 40.9% six months before, p=0.012). At baseline, 50% had not advanced fibrosis, estimated by the NFS (vs 54.4% after six months, p<0.001). Additionally, the percentage of patients who had advanced fibrosis estimated by the FIB-4 decreased from 13.6% to 4.6% (p<0,001). Although the PWV was not significantly changed from baseline after 6 months of low dose statin treatment, the AIx was significantly decreased (from 27.47.2% to 25.27.3%, p <0.001). In contrast, in the group of the high dose both PWV and AIx were improved (from 8.11.8 m/s to 7.81.9 m/s, p=0.002 and from 27.49.0% to 22.45.0%, p <0.001). In addition, leptin was significantly decreased (from 18,19,0 ng/ml to 14,38,9 ng/ml, p<0,001) and adiponectin was significantly increased (from 5,33,7 μg/ml to 8,64,3 μg/ml, p<0,001). Conclusions: The outcomes suggest a beneficial effect of rosuvastatin on NAFLD. Either low or high dose improves both steatosis and fibrosis. The dose of 40mg exerts a more beneficial effect compared to the low dose. PWV is reduced only with the high dose of statin, whereas both doses decrease AIx, but the reduction seems to be higher with the high dose. Finally, the high dose significantly decreased leptin and increased adiponectin levels.

Εισαγωγή: Η μη αλκοολική λιπώδης νόσος του ήπατος (Non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD) συνδυάζεται με την παχυσαρκία, την ινσουλινοαντίσταση και την υπερλιπιδαιμία. Στην παθογένειά της εμπλέκονται και ορμόνες (αδιπονεκτίνη, λεπτίνη) που εκκρίνονται από τον λιπώδη ιστό. Ωστόσο, δεν υπάρχει γι’ αυτήν αποτελεσματική θεραπεία. Καθώς η ίδια μοιράζεται κοινούς παθογενετικούς μηχανισμούς με την καρδιαγγειακή νόσο, αλλά και βάσει μελετών που υποστηρίζουν την ευεργετική επίδραση των στατινών στα αυξημένα επίπεδα τρανσαμινασών, διερευνήθηκε η επίδραση της χαμηλής (5mg) και υψηλής (40mg) δόσης ροσουβαστατίνης στη λιπώδη διήθηση, την 24ωρη αρτηριακή σκληρία και τις αδιποκίνες ορού σε ασθενείς με NAFLD. Ασθενείς και Μέθοδοι: Μελετήθηκαν ασθενείς με αυξημένα επίπεδα πυροσταφυλικής τρανσαμινάσης (SGPT) (χαμηλότερα όμως από το τριπλάσιο των ανώτερων φυσιολογικών ορίων) και/ή ηπατική στεάτωση στα εξωτερικά ιατρεία της Β’ Προπαιδευτικής Παθολογικής του Ιπποκρατείου Νοσοκομείου Θεσσαλονίκης, ενώ αποκλείστηκαν αυξημένη κατανάλωση αλκοόλ και άλλες αιτίες ηπατικής νόσου. Η ηπατική στεάτωση ελέγχθηκε με υπερηχογράφημα, και η πιθανότητα ίνωσης εκτιμήθηκε με τους δείκτες NAFLD fibrosis score (NFS) και Fibrosis-4 index (FIB-4). Η 24ωρη αρτηριακή σκληρία εκτιμήθηκε με συσκευή Mobil-O-Graph μέσω της ταχύτητας μετάδοσης σφυγμικού κύματος (Pulse Wave Velocity, PWV) και του δείκτη ενίσχυσης του σφυγμικού κύματος (Augmentation Index, AIx). Η αδιπονεκτίνη και η λεπτίνη μετρήθηκαν στον ορό με την τεχνική της μη ανταγωνιστικής ενζυμοσύνδετης ανοσοαπορρόφησης. Αποτελέσματα: Συμπεριλήφθηκαν 43 ασθενείς. Οι 21 τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν 5mg ροσουβαστατίνη, ενώ 22 άτομα έλαβαν 40mg ροσουβαστατίνης και όλοι επανεκτιμήθηκαν μετά από 6 μήνες. Στην ομάδα της χαμηλής δόσης, τελικά, κανείς δεν είχε σοβαρή στεάτωση (ενώ αρχικά είχε το 4,7%) και φυσιολογικό ήπαρ ή ήπια στεάτωση είχε το 85,7% (ενώ αρχικά ήπια στεάτωση είχε το 52,4%) (p=0,045). Προχωρημένη ίνωση βάσει NFS αρχικά είχε το 9,5% και βάσει FIB-4 το 4,7%, όμως στο τέλος δεν είχε κανείς (p=0,003 και p=0,006, αντίστοιχα). Στην ομάδα της υψηλής δόσης, αρχικά, σοβαρή στεάτωση είχε το 9,1%, ενώ στο τέλος κανείς και ήπια στεάτωση ή φυσιολογικό ήπαρ είχε τελικά το 91% (έναντι 40,9% αρχικά) (p=0,012). Βάσει NFS, ενώ αρχικά η προχωρημένη ίνωση ήταν απίθανη για το 50%, στο τέλος ήταν για το 54,4% (p<0,001) και βάσει FIB-4, η πιθανότητα για προχωρημένη ίνωση από 13,6% μειώθηκε στο 4,6% (p<0,001). Σχετικά με την αρτηριακή σκληρία, η PWV δεν διέφερε σημαντικά στην έναρξη και στη λήξη της μελέτης για την ομάδα της χαμηλής δόσης, ενώ ο AIx παρουσίασε μείωση (από 27,47,2% σε 25,27,3%, p <0,001). Στην ομάδα που έλαβε την υψηλή δόση, τόσο η PWV όσο και ο AIx μειώθηκαν στατιστικώς σημαντικά (από 8,11,8 m/s σε 7,81,9 m/s, p=0,002 και από 27,49,0% σε 22,45,0%, p <0,001). Για την ομάδα της δόσης των 40 mg, η λεπτίνη μειώθηκε σημαντικά (από 18,19,0 ng/ml σε 14,38,9 ng/ml, p<0,001), ενώ η αδιπονεκτίνη παρουσίασε σημαντική αύξηση (από 5,33,7 μg/ml σε 8,64,3 μg/ml, p<0,001). Συμπεράσματα: Τα ευρήματα της παρούσας μελέτης υποδεικνύουν την ευεργετική επίδραση της ροσουβαστατίνης στη λιπώδη διήθηση του ήπατος. Και οι δύο δόσεις βελτιώνουν τη στεάτωση και την ίνωση, αλλά η υψηλότερη σε μεγαλύτερο βαθμό. Μόνο η μεγάλη δόση ελαττώνει την PWV, ενώ ο AIx ελαττώνεται και με τις δύο δόσεις, όμως υπάρχει τάση η ελάττωση να είναι μεγαλύτερη με την υψηλή δόση. Τέλος, η υψηλή δόση ελάττωσε σημαντικά την λεπτίνη και μείωσε την αδιπονεκτίνη.