Προαποπτωτικοί δείκτες στη συστηματική κυκλοφορία υγιών μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών πριν και μετά τη χορήγηση ορμονικής θεραπείας και ραλοξιφαίνης

Abstract

Cardiovascular disease is the leading cause of death in women and its incidence is increasing after menopause. The potential cardioprotective effects of endogenous estrogen triggered the investigation to check the influence of hormone therapy on endothelial function in postmenopausal women. The objective of this clinical study is to evaluate the effect of various regimens of hormone therapy and raloxifene on selected indicators of apoptosis in the systemic circulation of healthy postmenopausal women.One hundred healthy postmenopausal women were recruited the Menopause Outpatient Clinic of the Second Department of Obstetrics and Gynecology, University of Athens, Areteion Hospital. The subjects were randomized to the following treatment groups: conjugated estrogens 0.625 mg (n = 16), 17β-estradiol 1mg plus norethisterone acetate 0.5 mg (n = 15), raloxifene HCl 60 mg (n = 20), tibolone 2.5 mg (n = 18), no treatment (n = 19). Eighty-eight women completed the follow-up period of 3 months. The levels of soluble Fas, soluble Fas ligand specific (sFasL) and caspase-1 were measured at baseline and at follow-up, three months later, and the ratio sFas / FasL was calculated.According to the results of the study, the levels of soluble Fas ligand decreased significantly in the group of 17β-estradiol / norethisterone acetate (from 70.4 ± 21.9 pg / ml to 62.1 ± 18.6 pg / ml, p = 0.02)and in the tibolone group (from 68.2 ± 25.7 pg / ml to 59.2 ± 21.7 pg / ml, p = 0.01). sFas and caspase-1 levels did not change significantly in any of the treatment groups. The ratio sFas / FasL increased significantly in the tibolone group (from 0.1270 ± 1.36 to 0.1471 ± 0.07, p = 0.004).Significant correlations between measured apoptotic indices and hormone profile parameters are also revealed. Specifically, sFas appeared to be positively associated with levels of estradiol (r = 0.268, p = 0.044), Δ4-androstendione (r = 0.324, p = 0.025) and DEHA-S (r = 0.313, p = 0.026), while the levels of caspase - 1 showed a strong positive correlation with levels of free androgen index (r = 0.521, p = 0.000). Finally, a statistically significant positive correlation between the serum sFas with age in women (r = 0.316, p = 0.004) and years since menopause (r = 0.298, p = 0.008) was observed.In conclusion, therapy with conjugated estrogen or raloxifene in healthy postmenopausal women had no effect on the measured indicators of apoptosis and therefore we can not assume that these regimens are able to modify the cardiovascular risk. Treatment with 17b-estradiol / norethisterone acetate or tibolone reduced the levels of pro-apoptotic FasL and tibolone also increased the antiapoptotic marker sFas / FasL. These undesirable effects of hormone therapy during the first months of administration can probably explain the increase in coronary events observed in large randomized clinical trials.Further research is required in order to draw conclusions about the cardioprotective effect of hormone therapy and raloxifene.

H καρδιαγγειακή νόσος αποτελεί την πρώτη αιτία θανάτου των γυναικών και έχει αποδειχθεί ότι η επίπτωσή της αυξάνεται μετά την εμμηνόπαυση. Η πιθανή καρδιοπροστατευτική δράση των ενδογενών οιστρογόνων πυροδότησε την έρευνα για τον έλεγχο της επίδρασης της ορμονικής θεραπείας στην λειτουργικότητα του ενδοθηλίου των μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών. Σκοπός της παρούσας κλινικής έρευνας είναι να αξιολογήσει την επίδραση διαφόρων σχημάτων ορμονικής θεραπείας και της ραλοξιφαίνης σε επιλεγμένους δείκτες απόπτωσης, στη συστηματική κυκλοφορία υγιών μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών.Εκατό υγιείς μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, έως 65 ετών, που αντλήθηκαν από το Ιατρείο Κλιμακτηρίου και Εμμηνόπαυσης της Β΄ Μαιευτικής και Γυναικολογικής Κλινικής του Πανεπιστημίου Αθηνών, στο Αρεταίειο Νοσοκομείο, τυχαιοποιήθηκαν στα ακόλουθα σχήματα θεραπείας: συζευγμένα οιστρογόνα 0,625 mg (n = 16), 17β-οιστραδιόλη 1mg με οξική νορεθιστερόνη 0,5 mg (n = 15), υδροχλωρική ραλοξιφαίνη 60 mg (n = 20), τιβολόνη 2,5 mg (n= 18), καμία θεραπεία (n = 19). Ογδόντα οκτώ γυναίκες ολοκλήρωσαν την περίοδο παρακολούθησης των 3 μηνών. Τα επίπεδα του διαλυτού Fas, του διαλυτού Fas ειδικού συνδέτη (sFasL) και της κασπάσης-1 μετρήθηκαν κατά την έναρξη της παρακολούθησης και τρεις μήνες αργότερα και προσδιορίστηκε ο λόγος sFas/FasL.Σύμφωνα με τα αποτελέσματα της μελέτης, οι τιμές του διαλυτού Fas ειδικού συνδέτη, FasL, μειώθηκαν σημαντικά στην ομάδα της 17β- οιστραδιόλης/ οξικής νορεθιστερόνης (από 70,4 ± 21,9 pg/ml σε 62,1 ± 18,6 pg/ml, p=0,02) και στην ομάδα της τιβολόνης (από 68,2 ± 25,7 pg/ml σε 59,2 ± 21,7 pg/ml, p=0,01). Ο sFas και η κασπάση-1 δεν μεταβλήθηκαν σημαντικά σε καμία από τις ομάδες θεραπείας. Ο λόγος sFas/FasL αυξήθηκε με στατιστική σημαντικότητα στην ομάδα θεραπείας με τιβολόνη (από 0,1270 ±1,36 σε 0,1471 ±0,07, p=0,004).Επίσης, αναδείχθηκαν σημαντικές συσχετίσεις μεταξύ των μετρηθέντων αποπτωτικών δεικτών και παραμέτρων του ορμονικού προφίλ. Συγκεκριμένα, ο διαλυτός υποδοχέας sFas φάνηκε να σχετίζεται θετικά με τα επίπεδα της οιστραδιόλης (r = 0,268, p = 0,044), της Δ4-ανδροστενδιόνης (r = 0,324, p = 0,025) και της θειικής δεϋδροεπιανδροστερόνης (r = 0,313, p = 0,026), ενώ τα επίπεδα της κασπάσης – 1 εμφάνισαν ισχυρή θετική συσχέτιση με τα επίπεδα του δείκτη ελεύθερων ανδρογόνων (r = 0,521, p = 0,000). Τέλος, παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική θετική συσχέτιση των τιμών του sFas στον ορό με την ηλικία των γυναικών (r = 0,316, p = 0,004) και τα έτη από την εμμηνόπαυση (r = 0,298, p = 0,008).Συμπερασματικά, η χορήγηση θεραπείας με συζευγμένα οιστρογόνα ή με ραλοξιφαίνη σε υγιείς μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες δεν είχε καμία επίδραση στους επιλεγμένους δείκτες απόπτωσης που μετρήθηκαν και συνεπώς δεν δύναται να αποδειχθεί η τροποποίηση του καρδιαγγειακού κινδύνου. Η θεραπεία με 17β-οιστραδιόλη/ οξική νορεθιστερόνη και η θεραπεία με τιβολόνη μείωσε τα επίπεδα του προαποπτωτικού FasL και επίσης, η τιβολόνη αύξησε τον αντιαποπτωτικό δείκτη sFas/FasL. Οι μη επιθυμητές αυτές δράσεις της ορμονικής θεραπείας κατά τους πρώτους μήνες χορήγησης πιθανώς αποτελούν εξήγηση της αύξησης των στεφανιαίων επεισοδίων που παρατηρήθηκαν στις μεγάλες τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες.Η διερεύνηση της υπόθεσης για πιθανή καρδιοπροστατευτική δράση της ορμονικής θεραπείας και της ραλοξιφαίνης απαιτεί περαιτέρω έρευνα.