Μεταβολές δεικτών φλεγμονής στην οξεία σωματική άσκηση υπερτασικών ασθενών: σημασία της αντιυπερτασικής αγωγής

Abstract

Arterial hypertension (AH) is an established risk factor for acute coronary syndromes whereas physical exertion may trigger the onset of such an event. The mechanisms involved include the rupture of a small, inflamed, coronary plaque and the activation of thrombogenic factors. Circulating inflammatory and thrombotic biomarkers are implicated in the pathophysiology of AH whereas blood pressure (BP)-lowering treatment has been associated with beneficial effects on subclinical inflammation and thrombosis. Purpose: This prospective study sought to evaluate the acute effect of exercise on inflammatory and thrombotic biomarkers‟ levels in hypertensive patients both before and after pharmaceutical BP normalization and to compare the effect of different antihypertensive drugs on the inflammatory and thrombotic response during exercise. Methods: The study comprised a total of 60 hypertensive patients (46.9 years, 65% males, office BP 141.4/94.0 mmHg) and 65 normotensive individuals (45.2 years, 60% males, office BP 117.1/74.5 mmHg) as a control group. Subjects with inflammatory or coronary artery disease were excluded from the study. Hypertensive patients were randomized to an angiotensin receptor blocker (ARB)- or non-dihydropyridine calcium channel blocker (CCB)-based regimen. A maximal, based on age, electrocardiographic treadmill exercise testing (Bruce protocol) was performed both in normotensives and in hypertensives (before treatment and 6 months after pharmaceutical BP normalization, office BP 118.4/77.4 mmHg). High-sensitivity C-reactive protein (hsCRP), serum amyloid A (SAA), white blood cells (WBC), tumor necrosis factor-a (TNF-α), interleukin-6 (IL-6), total fibrinogen (TF) and von Willebrand factor (vWF) levels, as well as plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) activity were measured in blood samples taken while the patients were at rest and immediately after peak exercise.Results: Both in normotensives and in hypertensives (before and after pharmaceutical BP normalization) all biomarkers increased during exercise to a significant degree, except PAI-1, which decreased (P<0.05 for the difference between resting and peak exercise for all biomarkers). Untreated hypertensives had a greater exercise-induced percentage change compared to normotensives in hsCRP (8.6% vs. 7.7%), SAA (11.9% vs. 5.6%), WBC (51.7% vs. 45.0%) and PAI-1 (-20.1% vs. -17.3%), a less marked percentage change in TNF-α (4.5%161164vs. 8.5%) and vWF (24.9% vs. 30.6%) and a similar percentage change in IL-6 (23.0% vs. 23.8%) and TF (8.5% vs. 8.5%). After BP normalization they had a less marked exercise-induced percentage change compared to normotensives in hsCRP (6.8% vs. 7.7%), SAA (5.3% vs. 5.6%), vWF (29.0% vs. 30.6%) and PAI-1 (-10.5% vs. -17.3%) but a greater percentage change in WBC (49.0% vs. 45.0%), TNF-α (19.2% vs. 8.5%), IL-6 (39.3% vs. 23.8%) and TF (11.8% vs. 8.5%). The ARB group had a less marked exercise-induced percentage change than the CCB group in hsCRP (5.8% vs. 7.7%), SAA (4.2% vs. 7.2%), WBC (46.8% vs. 52.6%), TNF-α (16.3% vs. 24.3%), TF (9.5% vs. 16.9%) and PAI-1 (-9.5% vs. -12.3%) but a similar percentage change in IL-6 (39.4% vs. 38.6%) and vWF (29.2% vs. 28.6%). Conclusions: The acute inflammatory and thrombotic response during exercise (increase of hsCRP, SAA, WBC, TNF-α, IL-6, TF and vWF levels) is accompanied by a parallel “protective” fibrinolytic counter-regulation (decrease of PAI-1 activity) that is part of the acute phase response (APR) to exercise. Untreated hypertensives present with a rather more intense APR to exercise compared to normotensives whereas BP normalization leads to an exercise-induced APR closer to the normotensives‟ pattern. ARBs are most likely more effective than CCBs at suppressing the exercise-induced APR. Potential superiority of ARBs over CCBs at protecting hypertensive patients against exercise-related coronary events remains to be elucidated.

Εισαγωγή: Η αρτηριακή υπέρταση (AY) αποτελεί καθιερωμένο παράγοντα κινδύνου για οξέα στεφανιαία σύνδρομα ενώ η σωματική προσπάθεια μπορεί να πυροδοτήσει την εκδήλωση ενός τέτοιου επεισοδίου. Οι εμπλεκόμενοι μηχανισμοί περιλαμβάνουν τη ρήξη κάποιας μικρής, φλεγμαίνουσας αθηρωματικής πλάκας των στεφανιαίων αγγείων και την ενεργοποίηση θρομβωτικών παραγόντων. Οι κυκλοφορούντες βιοδείκτες φλεγμονής και θρόμβωσης ενέχονται στην παθοφυσιολογία της AY ενώ η αντιυπερτασική φαρμακευτική αγωγή έχει συσχετιστεί με ευνοϊκές επιδράσεις στην υποκλινική φλεγμονή και θρόμβωση.Σκοπός: Η παρούσα προοπτική μελέτη είχε στόχο να αξιολογήσει την οξεία επίδραση της άσκησης στα επίπεδα των βιοδεικτών φλεγμονής και θρόμβωσης υπερτασικών ασθενών τόσο πριν όσο και μετά τη φαρμακευτική ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης (ΑΠ) και να συγκρίνει την επίδραση διαφορετικών αντιυπερτασικών φαρμάκων στη φλεγμονώδη και θρομβωτική απάντηση κατά τη διάρκεια της άσκησης.Μέθοδοι: Στη μελέτη συμμετείχαν συνολικά 60 υπερτασικοί ασθενείς (46.9 έτη, 65% άρρενες, ΑΠ ιατρείου 141.4/94.0 mmHg) και 65 νορμοτασικά άτομα (45.2 έτη, 60% άρρενες, ΑΠ ιατρείου 117.1/74.5 mmHg) που αποτέλεσαν την ομάδα ελέγχου. Άτομα με φλεγμονώδη ή στεφανιαία νόσο αποκλείστηκαν από τη μελέτη. Οι υπερτασικοί τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν φαρμακευτική αγωγή βασισμένη σε ανταγωνιστή υποδοχέων αγγειοτασίνης (ARB) ή μη-διυδροπυριδινικό ανταγωνιστή ασβεστίου (CCB). Μέγιστη, με βάση την ηλικία, ηλεκτροκαρδιογραφική δοκιμασία κόπωσης σε κυλιόμενο τάπητα (πρωτόκολλο Bruce) διενεργήθηκε τόσο στους νορμοτασικούς όσο και στους υπερτασικούς (πριν την έναρξη φαρμακευτικής αγωγής και 6 μήνες μετά τη φαρμακευτική ρύθμιση της πίεσης, ΑΠ ιατρείου 118.4/77.4 mmHg). Τα επίπεδα της υψηλής ευαισθησίας C-αντιδρώσας πρωτεΐνης (hsCRP), του αμυλοειδούς A του ορού (SAA), των λευκοκυττάρων (WBC), του παράγοντα νέκρωσης των όγκων-α (TNF-α), της ιντερλευκίνης-6 (IL-6), του ολικού ινωδογόνου (TF), του παράγοντα von Willebrand (vWF) και η δραστικότητα του αναστολέα-1 του ενεργοποιητή του πλασμινογόνου (PAI-1) μετρήθηκαν σε δείγματα αίματος τόσο στην ηρεμία όσο και αμέσως μετά τη μέγιστη άσκηση. Αποτελέσματα: Τόσο στους νορμοτασικούς όσο και στους υπερτασικούς (πριν και μετά τη φαρμακευτική ρύθμιση της ΑΠ) όλοι οι βιοδείκτες αυξήθηκαν σημαντικά κατά την άσκηση εκτός του PAI-1 που μειώθηκε (p<0.05 για τις διαφορές στα επίπεδα όλων των βιοδεικτών μεταξύ ηρεμίας και μέγιστης άσκησης). Πριν τη χορήγηση αγωγής, οι υπερτασικοί σημείωσαν κατά την άσκηση μεγαλύτερη, σε σχέση με τους νορμοτασικούς, ποσοστιαία μεταβολή της hsCRP (8.6% έναντι 7.7%), του SAA (11.9% έναντι 5.6%), των WBC (51.7% έναντι 45.0%) και του PAI-1 (-20.1% έναντι -17.3%), παρόμοια ποσοστιαία μεταβολή της IL-6 (23.0% έναντι 23.8%) και του TF (8.5% έναντι 8.5%) και μικρότερη ποσοστιαία μεταβολή του TNF-α (4.5% έναντι 8.5%) και του vWF (24.9% έναντι 30.6%). Mετά τη ρύθμιση της ΑΠ παρουσίασαν πλέον κατά την άσκηση μικρότερη, σε σχέση με τους νορμοτασικούς, ποσοστιαία μεταβολή της hsCRP (6.8% έναντι 7.7%), του SAA (5.3% έναντι 5.6%), του vWF (29.0% έναντι 30.6%) και του PAI-1 (-10.5% έναντι -17.3%) αλλά μεγαλύτερη ποσοστιαία μεταβολή των WBC (49.0% έναντι 45.0%), του TNF-α (19.2% έναντι 8.5%), της IL-6 (39.3% έναντι 23.8%) και του TF (11.8% έναντι 8.5%). Οι ασθενείς που έλαβαν ARB συγκριτικά με αυτούς που έλαβαν CCB σημείωσαν κατά την άσκηση μικρότερη ποσοστιαία μεταβολή στα επίπεδα της CRP (5.8% έναντι 7.7%), του SAA (4.2% έναντι 7.2%), των WBC (46.8% έναντι 52.6%), του TNF-a (16.3% έναντι 24.3%), του TF (9.5% έναντι 16.9%) και του PAI-1 (-9.5% έναντι -12.3%) και παρόμοια μεταβολή στα επίπεδα της IL-6 (39.4% έναντι 38.6%) και του vWF (29.2% έναντι 28.6%).Συμπεράσματα: Η οξεία φλεγμονώδης και θρομβωτική απάντηση κατά τη διάρκεια της άσκησης (αύξηση στα επίπεδα της hsCRP, του SAA, των WBC, του TNF-α, της IL-6, του TF και του vWF) συνοδεύεται από μια παράλληλη «προστατευτική» ινωδολυτική αντισταθμιστική απάντηση (μείωση της δραστικότητας του PAI-1) που αποτελεί επίσης μέρος της απάντησης οξείας φάσης (APR) στην άσκηση. Οι αρρύθμιστοι υπερτασικοί εκδηλώνουν μια μάλλον εντονότερη APR κατά την άσκηση σε σχέση με τους νορμοτασικούς, μετά δε την ομαλοποίηση της ΑΠ η επαγώμενη με την άσκηση APR πλησιάζει περισσότερο το πρότυπο των νορμοτασικών. Οι ARBs είναι πιθανότατα πιο αποτελεσματικοί από τους CCBs στην καταστολή της επαγώμενης με την άσκηση APR. Ενδεχομένη υπεροχή των ARBs έναντι των CCBs στην προστασία των υπερτασικών ασθενών από οξέα στεφανιαία συμβάματα σχετιζόμενα με την άσκηση μένει να διευκρινιστεί