Η επίδραση των γενετικών πολυμορφισμών rs 4680 COMT, rs 1006737 CACNA1c και rs 1358278 FOXP2 στο συναίσθημα στο γενικό πληθυσμό και σε υγιή άτομα υψηλού κινδύνου

Abstract

The philosophy of my thesis is relative with the influence of selected polymorphisms of three genes which are associated with psychoses to the phenotype and to a selected endophenotype i.e. affective startle modulation in healthy males, a philosophy that will help us i) to understand schizophrenia and Bipolar Disease which are syndromes, ii) to improve the diagnosis more than just symptomatic categorization of DSM-V and iii) to design more personalized treatments. We selected young men healthy volunteers to construct our sample, because they are ideal study model of the functions of genes consequences because of lack of problematic factors which complicate the studies in patients, such as age and sex, medication, presence of symptoms and the effects of the disease in the brain. We followed the «Candidate gene approach» which is an appropriate and modern research strategy for discovering the mechanisms by which genes affect cerebral and mental functions and increase the risk for disease. In this thesis, the main psychosis we had in mind was the bipolar disorder and related affective disorders, which have the same basic problems with schizophrenia in understanding, diagnose and treat the disease. We know that bipolar disorder is at 80% heritable and that common and rare genetic polymorphisms increase the risk for it. We also know that both diseases i.e. schizophrenia and affective psychoses have significant overlap in the clinical, neuropsychological, epidemiological, pathophysiological and genetic level. The members of our sample were analyzed with Affective Startle Modulation as regards the experimental control of this candidate endophenotype of affective psychoses. The sample was also analyzed with the Cantab battery for testing cognitive and executive functions, Iowa Gambling Task for testing decision making process in problems with the contribution of emotion and with psychometric scales which test Affective personality traits. The three polymorphisms which are associated with the phenotype in this thesis are the sequent: i) CACNA1C rs1006737, ii) FOXP2 rs1358278, iii) COMT rs4680. The CACNA1C rs1006737 risk A allele has been associated with affective psychoses. Previous functional studies indicate that it is associated with increased hippocampal/amygdala activity during emotional face-processing. Relative to the other genotypes, risk A allele healthy homozygotes males appear to have marked contextual sensitivity, affective reactivity to anxiety, inefficient emotional appraisal and also a deficit in the verbal memory performance, a potential endophenotype for bipolar disorder which theoretically reflect deficient coding ability in hippocampal level. Our findings provide phenotypic detail of the CACNA1C AA genotype in non-symptomatic individuals, which suggest primary effects in emotional circuitry, consistent with previously documented alterations in hippocampal/amygdala processing. FOXP2 encodes a transcription factor involved in speech and language and in the control of the corticobasal ganglia circuits. There is also evidence supporting a role for the FOXP2 locus in schizophrenia, autism and ADHD. In this thesis we selected the rs1358278A/G FOXP2 non-coding polymorphism which has been associated with schizophrenia. The GG homozygotes had more errors in a Spatial Working Memory task, an abnormal pattern in the Affective Startle paradigm, scored higher in Alexithymia, while they showed an alexithymic profile in the Iowa Gambling Task. Our results suggest that one way for this FOXP2 polymorphism to increase risk for schizophrenia, may be through impairments in working memory and affective processes underlying response to linguistic, pictorial and reward stimuli. Catechol-O-Methyltransferase (COMT) Val158Met and other dopamine regulating genes and polymorphisms affecting prefrontal cortex (PFC) modulates core cognitive processes and affect. We hypothesize that carriers of Met allele which increase vulnerability for affective disorders carriers present stressful emotional profile and impaired decision making process compare to the Val/Val carriers. Although the allele Met leads to advantage in executive functions, our results show that the allele Met is associated with a mixed phenotype of reduced ability to adapt to stress, hyper-response to aversive stimuli and subsequent discomfort. Also showed that the Met allele associated with alexithymia and worst appropriate integration of emotion in decision making.

Η φιλοσοφία της διατριβής μου είναι σχετική με την επίδραση επιλεγμένων πολυμορφισμών τριών γονιδίων- τα οποία έχουν συσχετισθεί με την ψύχωση- επί του φαινοτύπου και μάλιστα επί συγκεκριμένου ενδοφαινοτύπου, δηλαδή επί της συναισθηματικής τροποποίησης του startle σε υγιείς άρρενες, μια φιλοσοφία που θα μας βοηθήσει i) να κατανοήσουμε τη σχιζοφρένεια και τη Διπολική διαταραχή, τα οποία είναι σύνδρομα, ii) να βελτιώσουμε την προσέγγιση της διάγνωσης σε σύγκριση με την απλή συμπτωματική κατηγοριοποίηση του DSM-V και iii) να συντελέσουμε ώστε να σχεδιασθούν πιο εξατομικευμένες θεραπείες. Επιλέξαμε νεαρούς άρρενες υγιείς εθελοντές για τη δόμηση του δείγματός μας, καθώς οι συγκεκριμένοι εθελοντές αποτελούν ιδανικό μοντέλο για τη μελέτη της επήρειας που έχουν οι λειτουργίες των γονιδίων στον ανθρώπινο εγκέφαλο. Τούτο, εξαιτίας του ότι δεν επιδρούν οι παράγοντες που περιπλέκουν τις μελέτες σε ασθενείς, όπως είναι η ηλικία και το φύλο, η φαρμακευτική αγωγή, η παρουσία των συμπτωμάτων και των επιπτώσεων της νόσου επί του εγκεφάλου. Ακολουθήσαμε την «Candidate gene approach», προσέγγιση η οποία είναι μια κατάλληλη και σύγχρονη στρατηγική έρευνας για την ανακάλυψη των μηχανισμών μέσω των οποίων τα γονίδια επηρεάζουν τις εγκεφαλικές και νοητικές λειτουργίες και αυξάνουν τον κίνδυνο για τη νόσο. Στην παρούσα διδακτορική διατριβή, η κύρια ψύχωση στην οποία εστιάσαμε ήταν η διπολική διαταραχή και οι σχετικές με αυτήν συναισθηματικές διαταραχές, οι οποίες χαρακτηρίζονται από τα ίδια βασικά προβλήματα με τη σχιζοφρένεια ως προς την κατανόηση, τη διάγνωση και τη θεραπεία της νόσου. Γνωρίζουμε ότι η διπολική διαταραχή είναι κατά 80% κληρονομήσιμη και ότι κοινοί και σπάνιοι γενετικοί πολυμορφισμοί αυξάνουν τον κίνδυνο για αυτήν. Γνωρίζουμε, επίσης, ότι και οι δύο ασθένειες δηλαδή τόσο η σχιζοφρένεια όσο και οι συναισθηματικές ψυχώσεις έχουν σημαντική αλληλεπικάλυψη τόσο σε κλινικό, όσο και σε νευροψυχολογικό, επιδημιολογικό, παθοφυσιολογικό και γενετικό επίπεδο.Τα μέλη του δείγματός μας υπεβλήθησαν στη δοκιμασία της συναισθηματικής τροποποίησης του αντανακλαστικού αιφνιδιασμού, η οποία αντιστοιχεί σε έναν υποψήφιο ενδοφαινότυπο για τις συναισθηματικές ψυχώσεις. Το δείγμα υπεβλήθη, επίσης, στην Cantab battery για τον έλεγχο των γνωστικών και των εκτελεστικών λειτουργιών, στο Iowa Gambling Task για τoν έλεγχο της ικανότητας λήψης αποφάσεων σε προβλήματα με τη συμβολή του συναισθήματος και σε ψυχομετρικές κλίμακες οι οποίες εξετάζουν συναισθηματικού και μη συναισθηματικού τύπου χαρακτηριστικά της προσωπικότητας.Οι τρεις πολυμορφισμοί τους οποίους συσχετίσαμε με το φαινότυπο, στην παρούσα διατριβή, είναι οι ακόλουθοι: i) rs1006737 CACNA1C, ii) rs1358278 FOXP2, iii) COMT rs4680.Ο πολυμορφισμός rs1006737 CACNA1C έχει συσχετιστεί με τις συναισθηματικές ψυχώσεις. Παλαιότερες λειτουργικές μελέτες αποδεικνύουν ότι συσχετίζεται με αυξημένη δραστηριότητα αμυγδαλής/ιπποκάμπου κατά τη διάρκεια της συναισθηματικής τροποποίησης του αντανακλαστικού αιφνιδιασμού κατά την έκθεση σε πρόσωπα. Σε σχέση με τους άλλους γονότυπους, οι υγιείς ομοζυγώτες άρρενες οι οποίοι φέρουν το αλληλόμορφο κινδύνου φαίνεται να έχουν αυξημένη ευαισθησία ως προς τις συνθήκες της εκάστοτε κατάστασης, συναισθηματική αντιδραστικότητα ως προς το άγχος, αναποτελεσματική αξιολόγηση του συναισθήματος και επίσης ένα έλλειμμα στην λεκτική απόδοση της μνήμης, έναν πιθανό ενδοφαινότυπο για τη διπολική διαταραχή, η οποία αντανακλά, θεωρητικά, ελλειμματική ικανότητα κωδικοποίησης σε επίπεδο ιππόκαμπου. Τα ευρήματά μας παρέχουν λεπτομέρειες ως προς το φαινότυπο της CACNA1C ΑΑ σε μη-συμπτωματικά άτομα, από τα οποία διαφαίνονται πρωτογενείς επιπτώσεις στο κύκλωμα συναισθηματικής επεξεργασίας δεδομένων, κατάσταση η οποία είναι σύμφωνη με αποδεδειγμένες, κατά το παρελθόν, αλλαγές στη λειτουργία του ιππόκαμπου και στην αμυγδαλή.Το FOXP2 κωδικοποιεί έναν παράγοντα μεταγραφής ο οποίος εμπλέκεται στην ομιλία και τη γλώσσα, καθώς και στον έλεγχο των νευρωνικών κυκλωμάτων του φλοιού και των βασικών γαγγλίων. Υπάρχουν, επίσης, αποδείξεις που υποστηρίζουν ότι υπάρχει συσχέτιση ανάμεσα στο FOXP2 και στη σχιζοφρένεια, στον αυτισμό, καθώς και στην ADHD. Στην παρούσα διατριβή επιλέξαμε τον πολυμορφισμό rs1358278A/G FOXP2, ο οποίος έχει συσχετιστεί με τη σχιζοφρένεια. Οι ομοζυγώτες GG οδηγούνταν σε περισσότερα λάθη σε μία δοκιμασία χωρικής μνήμης εργασίας, σε παρεκκλίνοντα αποτελέσματα ως προς το φυσιολογικό κατά τη συναισθηματική τροποποίηση του startle, σε υψηλότερo σκόρ στο χαρακτηριστικό της αλεξιθυμίας, ενώ εκδήλωσαν χαρακτηριστικό αλεξιθυμικό προφίλ κατά τη διεξαγωγή του Iowa Gambling Task. Τα αποτελέσματά μας αποδεικνύουν ότι ένας τρόπος μέσω του οποίου ο συγκεκριμένος πολυμορφισμός του FOXP2 μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο για σχιζοφρένεια, είναι μέσω ελλειμμάτων στη μνήμη, καθώς και μέσω υποκείμενων συναισθηματικών διεργασιών σε σχέση με τα λεκτικά, με τα αισθητικού τύπου ερεθίσματα, καθώς και σε σχέση με τα ερεθίσματα ανταμοιβής. Ο πολυμορφισμός COMT Val158Met και παράλληλα άλλα γονίδια και πολυμορφισμοί που καθορίζουν τα επίπεδα της ντοπαμίνης στον προμετωπιαίο φλοιό (PFC) ρυθμίζουν τις βασικές γνωστικές διαδικασίες και τη συναισθηματική επεξεργασία δεδομένων. Υποθέσαμε ότι οι φορείς του αλληλομόρφου Met που προσδίδει ευαλωτότητα για τις συναισθηματικές διαταραχές, παρουσιάζουν αγχώδες συναισθηματικό προφίλ και ελλειμματική ικανότητα λήψης αποφάσεων σε προβλήματα που απαιτούν τη συμμετοχή του συναισθήματος σε σύγκριση με τους ομοζυγώτες του αλληλίου Val. Παρά το γεγονός του ότι το αλληλόμορφο Met οδηγεί σε πλεονεκτική απόδοση ως προς τις εκτελεστικές λειτουργίες, τα αποτελέσματά μας αποδεικνύουν ότι το αλληλόμορφο Met συσχετίζεται με ένα μικτό φαινότυπο μειωμένης ικανότητας προσαρμογής στο στρες, με αυξημένης έντασης αποκρισιμότητα ως προς τα ερεθίσματα που προκαλούν αποστροφή και με επακόλουθη δυσφορία. Τέλος, τα αποτελέσματά της μελέτης μας αποδεικνύουν ότι το αλληλόμορφο Met συσχετίζεται με την αλεξιθυμία, καθώς και με ελλειμματική ολοκλήρωση (integration) του συναισθήματος κατά τη διαδικασία λήψης αποφάσεων.